引言

低钠血症是ICU经常碰到的问题。低钠性脑病可发生于急性或慢性低钠血症，定义为由于低渗性脑水肿引起的神经症状。其症状范围可能从极小到严重。低钠性脑病是紧急医疗情况，必须及时识别和迅速治疗，以避免破坏性的神经系统并发症，后者可能最终导致死亡。虽然发病的漫长过程（血钠正常到ICU出现低钠血症之间的时间）可以影响临床表现，并且过度纠正低钠血症还可能出现治疗相关损伤的风险，用高渗盐水治疗的决定是根据临床症状来决定的，而不是低钠血症的持续时间或血钠降低的绝对值决定，这也是基于慢性低钠血症甚至是轻度的降低也会引起不良预后的认识。本文重点介绍ICU环境中的低钠性脑病，不涉及无脑水肿症状的低钠血症。

发病机制

低钠血症，血钠低于135 mEq / L，反映了全身性低渗状态，在水摄入量大于水排出量的时候发生。这通常是发生于肾脏自由水排泄受损的情况，不太常见的情况是因精神性烦渴导致的总体水相对多于全身钠和钾的含量（图1）。自由水排泄损害与抗利尿激素（ADH）在生理和病理上的释放有关（表1）。这些病症使肾脏防止发展为低钠血症和尿液稀释的能力受到损害。

在低钠血症状态下，循环和脑之间产生渗透梯度，导致水通过位于星形胶质细胞的水通道蛋白-4（AQP4）通道进入脑内。位于微循环脑侧的星形胶质细胞，通过与脑毛细血管接触的细胞足突，调节液体和分子通过血脑屏障。这种液体运动导致脑细胞膨胀和脑容积增加。实质内脑容积的增加立即被脑脊液从脑室内分流抵消，这可以对脑容积进行一定调节，但是这种机制调节容量的能力是有限的。主要的调节是通过Na + / K + ATP酶泵能量依赖性的从神经胶质细胞排出溶质而实现的。通过减少神经胶质细胞的胞内渗透压，水将沿渗透梯度离开细胞导致脑容积的总体减少，称为“调节性脑容积减少”的过程。当这些机制不能完全代偿的时候，由于脑水肿增加颅内压导致神经损伤。目前已发现几种临床因素会损害神经胶质细胞的适应性反应，这些临床因素同时还预测了患者的不利结局。

图1-维持水平衡的机制

表1-ICU中低钠血症的主要病因

临床表现

低钠性脑病的表现是多样的，这取决于中枢神经系统适应低渗状态的程度。血钠的绝对变化是临床症状的一个不良预测因子。

临床上可表现为急性（已知低钠血症的持续时间<48h）。发生这种情况时，往往是医院获得性的（术后或由于其他情况下不适当使用低渗液）。急性低钠血症也发生在运动诱导的低钠血症或亚甲二氧甲基苯丙胺相关的低钠血症。慢性不确定是最常见的表现，包括大多数以低钠血症入ICU的，其发生时间不确定（利尿相关，抗抑郁药相关，血容量不足，抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH），肾上腺功能不全等）。慢性低钠血症发生在已知低钠血症的持续时间大于48h（例如，患有复发性充血性心力衰竭住院患者和实验室检查明确显示低钠血症）。很重要的一点是，虽然慢性可以影响症状的程度（发生手术后48h血钠为122的患者比噻嗪类利尿剂开始后3周血钠122的患者更有可能发生低钠性脑病），所有患低钠血症的患者无论发生低钠血症的时间有多长，都可能发展为低钠血症性脑病，特别是在高危人群如绝经前和绝经后女性及当缺氧时。脑水肿的早期症状，如恶心、呕吐、头痛通常无法辨别。随着颅内压继续增加，出现脑功能障碍，表现为意识改变和癫痫发作。如果没有纠正，可以出现高碳酸血症性呼吸衰竭——脑干受累的征兆，并可能出现脑疝，紧接着便是死亡。

尽管ICU低钠血症的原因有很多，有两个疾病值得特别注意，即非心源性肺水肿与低钠血症及脑/ 肾耗盐。与脑水肿相关的非心源性肺水肿（也称为“Ayus-Arief综合症“）（图2）可能是低钠血症性脑病的最初表现。造成低钠血症与肺水肿的两种最常见的原因是运动诱发的低钠血症和由于摄入娱乐性药物亚甲二氧甲基苯丙胺（俗称“摇头丸”）引起的低钠血症，但也可见于任何原因的低钠血症。低钠性脑病引起神经源性肺水肿的主要机制是低钠血症所致颅内压增高。在这些报道中，所描述的患者其肌钙蛋白水平、超声心动图、肺动脉楔压正常，提示这些病例中的肺水肿不是由于心源性病因。低钠血症会产生脑水肿，这又导致神经源性肺水肿。 然后肺水肿引起缺氧，损害脑容量调节，导致脑水肿和缺氧恶化的恶性循环。这种综合征可采用高渗盐水治疗。

图2.Ayus-Arieff综合征。低钠血症产生细胞毒性脑水肿，这又导致神经源性肺水肿。 肺水肿导致缺氧，损害脑细胞容积调节，导致恶性脑水肿和肺水肿的恶性循环。该综合征可以通过立即给予3％NaCl来进行纠正。

脑/肾耗盐最常见于神经外科患者。这种情况的特点是神经源性尿钠通过不明原因机制进行排泄，导致容量不足和垂体继发性ADH分泌导致的低钠血症。这样，SIADH（非渗透性ADH分泌是其关键特征）和脑/肾耗盐的区别点在于是否存在低的有效性循环血容量（表2）。在过去，这种区分很难，因为有效的动脉血容量不能直接测量；然而，现在可以用肺动脉楔压（在没有舒张性心功能不全）或右房压（不伴有肺动脉高压）来进行估计。脑钠肽作为估计有效动脉血容量的工具（因与血管血容量直接相关）可以帮助确定患者的血管状态。区分SIADH和脑/肾盐消耗的另一个工具是尿酸排泄分数，通常在血容量不足的患者中尿酸盐的排泄减少。然而在很多病例中，脑损伤引起的SIADH患者被误认为存在脑耗盐。这种区别对于治疗脑耗盐是很重要的，因为低钠性脑病不存在时，用0.9%氯化钠进行扩容；而SIADH时，0.9%氯化钠治疗是无效的，可导致医源性液体过负荷。当脑耗盐病人用0.9%氯化钠积极容量扩张而情况没有改善时，诊断需要重新审视。血钠，尿渗透压，血清脑钠肽有助于评估患者。

表2-抗利尿综合征和脑耗盐的比较

危险因素

性别，年龄，缺氧是三个主要的临床危险因素，并且比低钠血症的发生率或血清钠的绝对降低更能预测不良结局（表3）。这些危险因素的影响都是相当的（除了儿童，性别不起作用）。由于儿童脑颅穹顶大小比例较高，儿童的风险增加，因为随着脑容量的增加调节空间更小。在术后发生低钠血症的患者中，女性绝经前年龄也增加脑水肿的风险。绝经前女性的风险增加见于与低钠血症相关的几种临床情况：使用摇头丸，使用利尿剂，运动和使用去氨加压素（DDAVP; Ferring Pharmaceuticals，SaintPrex，Switzerland）。雌激素抑制星形胶质细胞Na + / K + ATP酶的催化活性，导致调节性容量减少受损。这已经在大鼠星形胶质细胞试验中得到证实。最后，缺氧已被证明可以预测低钠性脑病患者的不良预后，因为它也抑制Na + / K + ATP酶。低钠性脑病患者发展为缺氧可能有两种机制：高碳酸血症呼吸衰竭和神经源性肺水肿。

表3-低钠性脑病的危险因素

a与手术后男性相比，该亚组发生永久性脑损伤或死亡增加25倍

b调控脑容积减小是神经胶质细胞通过Na + / K + ATP酶通过排出溶质导致脑容量减少

预防ICU获得性低钠血症

除非已经排除，否则病人在ICU应假定有自由水排泄的损害。在肾功能完整的患者中，ADH水平可能会很高。肾功能衰竭的患者，自由水排泄也受到损害。水平衡受损常见的情况包括：造成有效循环容量不足的情况（肝硬化，心力衰竭和第三间隙液体），胃肠道液体丢失，利尿剂的使用（特别是噻嗪类），肾衰竭（急性和慢性），SIADH，皮质醇缺乏和甲状腺功能减退（图3）。如上所述，不应该输注低渗液，除非治疗水不足（即高钠血症）。0.9％NaCl含有154 mEq /L的Na +和Cl-，当有必要使用静脉补液时，它是术后用于维持血管内容量最合适的肠胃外液体。而且，在ICU环境中，它是在几乎所有的情况下选择最合适的液体。此外，任何接受液体治疗的患者都应该至少每天测量血钠。

图3. ICU中低钠血症的渗透性和非渗透性原因。

医院获得性低钠性脑病最常见于存在游离水排泄障碍的病人输注了低渗液。术后状态值得讨论。约1％的术后患者发生血清钠含量小于130 mEq / L，低钠血症临床重要的并发症发生率为20％。术后状态通常有多种因素刺激ADH释放，包括疼痛、应激、恶心、呕吐、麻醉药物及容量消耗。在术后状态或其他特征性的自由水排泄受损的临床情况下给予低渗性液体可能会出现灾难性后果。低渗液体应该用于治疗自由水缺失，如存在高钠血症的情况下。

高渗盐水——治疗低钠性脑病安全有效的方法

高渗盐水是低钠性脑病的治疗选择。笔者使用高渗盐水治疗超过150例低钠性脑病患者，包括成人或儿童、急性或慢性低钠血症患者、急诊或住院病人及医院获得性低钠血症的患者都使用过高渗盐水。我们对这些患者均进行过脑成像与长期神经系统的随访，均未遇到高渗盐水所致的脱髓鞘并发症。我们对高渗盐水治疗低钠性脑病的疗效的发现也已被其他研究者证实。

然而，尽管这种治疗方法有效，我们意识到滥用长期输注高渗盐水而无合适监测方法可能会导致神经损伤。因为这种担心，并尽量减少高渗盐水治疗的风险，在2005年，我们介绍了利用重复间歇小剂量注射高渗盐水的简单方法，以达到快速和控制性增加血钠以治疗低钠性脑病。

我们的方法是对疑似低钠性脑病的患者（无论是急性还是慢性），存在早期症状（恶心，呕吐，头痛）或症状进展（癫痫发作，呼吸停止），儿童或成人，给予2 mL/kg的3%NaCl进行治疗。低钠血症的时间过程并不是决定疑似低钠性脑病是否应该接受治疗的因素，这是因为是否为慢性并不总是能明确，而且高渗盐水治疗是安全的，即使当低钠血症的时间明显是慢性的（已知持续大于48h）。早期症状（恶心、呕吐、头痛和共济失调）虽然病情较轻，但仍应继续用高渗盐水治疗，因为它们可能是更严重表现（如癫痫发作和呼吸停止）的前驱症状。尽管在许多情况下，即将发生的失代偿风险可能较低（如肝硬化患者，共济失调，血清钠为115），适当使用高渗盐水是安全的，并优于在慢性低钠性脑病管理中单纯使用限制性液体，我们觉得特别是在ICU病房应使用高渗盐水，而不仅仅是限制液体。在慢性低钠血症症状的患者中，早期静脉给予盐水治疗与0%的发病率和死亡率有关，而延迟静脉注射盐水直到出现呼吸功能不全与64%的发病率和死亡率有关（死亡或神经损伤导致永久住院）。我们主张早期的干预，而不是等待更多的灾难性症状出现时才开始治疗。只要高渗盐水治疗的防范措施得当，对渗透性脱髓鞘综合征的担心也不应阻止予以恰当的高渗盐水治疗慢性低钠性脑病。如果症状持续存在，高渗盐水注射可以重复1到2次。单次推注将导致血清钠最多快速上升2mEq / L，可以很快减少脑水肿。在大多数情况下，血钠快速上升4-6mEq / L会开始扭转神经系统症状，而如果在血清钠急性升高后临床症状未能改善，则表明患者未患有低钠性脑病。此外，通过外周静脉通路推注是安全，这样便可用于非ICU中。无论低钠血症的病因如何都是有效的，低血容量的低钠血症予扩容，并且SIADH血容量正常低钠血症予足够高渗液以增加血清中的血钠。它也不需要使用那些复杂的公式（已被证明不准确，因为它假设一个封闭的系统，没有考虑到肾脏对治疗的反应）。其他疗法例如0.9％NaCl、1.8％NaCl、甘露醇、口服补钠并不推荐作为低钠性脑病的一线治疗，因为它们对增加血钠或逆转神经系统症状不可靠。

这种方法已经已成功地用于重症患者的治疗，并被欧洲肾脏协会、内分泌学和重症监护及运动医学会接受作为标准治疗。静脉注射的最初目标是治疗严重脑水肿。在治疗的第1-2h血钠纠正不应该超过5 mEq / L，在治疗的第一个48h治疗不超过15-20 mEq。迅速发现问题与早期治疗是成功干预和良好神经功能结局最重要的因素。识别脑水肿的早期征象（恶心，呕吐和头痛）并给予3%氯化钠静脉注射是关键，而不是等到出现更严重的症状。当延迟至出现晚期症状（意识改变，癫痫发作和呼吸停止）才开始治疗，预后要差得多。高渗盐水治疗的目的（图4）可归纳为以下几点：（1）使患者脱离严重脑水肿的直接危险；2）纠正血钠至轻度低钠血症水平；3）把血钠保持在这个水平使脑能够适应血清渗透压的变化。

图4-低钠性脑病的治疗

最近的病例系列报道提示，在6h以上给予3％氯化钠500ml是安全的。 任何接受3％氯化钠输注的病人应该每隔1-2h检查一次血钠，直到患者临床稳定。紧密监测的理由是持续的水丢失不总是能预测，因此，应密切关注尿量以评价水利尿（升高血钠后还有可能丢失自由水）。最后，在治疗的第一个48h内不要把血钠纠正到过去的正常血钠水平，因为这是进一步发展为脑脱髓鞘的危险因素。

还没有3％氯化钠连续输注和快速推注的对照研究，所以必须适当的缓和我们的结论，但考虑到观察研究表明快速推注的有效性及安全性注射方法和连续输注有引起过度纠正的可能，我们认为快速推注3％氯化钠比连续输注更可行且更安全，可能是优选的方法。

发生脑脱髓鞘的危险因素

脑脱髓鞘是过度纠正严重和慢性低钠血症的潜在并发症。主要见于低钠持续时间超过48h和血钠低于115 mEq/L，很少出现在急性低钠血症或血钠值大于120 mEq/L。虽然有不少低钠血症患者发生脑脱髓鞘的单个病例报道，但在更大样本量的严重低钠血症患者报道中，脑脱髓鞘实则罕见。动物研究和人类临床观察已经证明，脑脱髓鞘是低钠血症过度纠正、在24-48h中超过25 mEq/L而发生的并发症。只要治疗的第一个48h整体量不超过20mEq/L，脑脱髓鞘与每小时纠正率过度无关。低钠血症过度纠正的主要风险不是由高渗盐水引起的，而是因为肾脏对液体治疗的反应和精氨酸加压素释放减少刺激自发性自由水利尿作用而发生的。刺激自发性自由水利尿作用的主要见于噻嗪类诱发的低钠血症，水中毒，容量不足，替代疗法后的肾上腺功能不全和DDAVP撤药后DDAVP引起的低钠血症。脑脱髓鞘可以发生于任何纠正严重和慢性低钠血症的治疗，包括生理盐水和V2拮抗剂，如果治疗过度纠正低钠血症的话。

除低钠血症以外，还有其他危险因素使患者处于发展为脑脱髓鞘的风险中，如严重肝病、低钾血症、噻嗪类利尿剂、酒精中毒、营养不良、低磷血症及缺氧。大多数报道的脑脱髓鞘病人患有这些风险中的一种或多种因素。也已报道有这些风险因素的患者在没有低钠血症的情况下出现脑脱髓鞘。当脑脱髓鞘症状出现时，通常有延迟现象，发生于低钠血症纠正后的几天到几周。患者的症状可能存在连续性，从无症状到极度的意识改变，可表现为固定凝视的假性昏迷。脑MRI 对检测脱髓鞘病变敏感，往往是确定诊断必要的检查。

使用去氨加压素（DDAVP）防止过度纠正低钠血症

笔者在1993年提出了DDAVP 可用于减少纠正低钠血症期间的水分排出以防水利尿（由尿渗透压降低引起，称为“反尿渗透压”）风险的概念。水利尿见于如强迫饮水，皮质醇不足，甲状腺功能不全和药物导致的低钠血症（例如噻嗪类利尿剂）。这个概念已被其他研究人员在临床中验证过。低钠血症治疗期间，临床医生需要保持警惕，确保不会发生自由水利尿。为了防止尿液中持续的水分损失和血清钠的“自主校正”，DDAVP可以提高尿液浓度，减少自由水丢失。但是，这样做必须小心，应严格限制病人液体，或者无肠内摄入。如果在DDAVP给药期间不限制液体摄入，可以发展为显著的低钠血症。尿量增加是发生水利尿症的第一个迹象，所有低钠血症患者均需监测小时尿量，特别是低钠性脑病的患者。如图（5）所示患者，酒精中毒和噻嗪类诱发的低钠血症后出现癫痫发作，初始血清钠103 mEq/L在用3％氯化钠静推纠正低钠血症后发生了水利尿，给予DDAVP导致尿迅速减少和尿液渗透压增加。最初48h内保持血清钠不超过15mEq/L是低钠性脑病治疗期间的目标。在治疗初期使用DDAVP可能要求患者在ICU严格监测摄入量和出量。48h后，DDAVP通常可以停止，在钠继续纠正期间观察患者。 这一般的方法如图6所示。

图5.去氨加压素临床使用，以防止患有噻嗪类相关低钠血症患者的严重低钠血症，用3％IV盐水进行过度纠正，随后使用（DDAVP;Ferring Pharmaceuticals，SaintPrex，Switzerland）来治疗性的减慢性水利尿的速度和最终纠正钠的速度。

图6.去氨加压素在治疗低钠性脑病时防止血清钠过度纠正的用途。 DIRVP by Ferring Pharmaceuticals，Saint-Prex，Switzerland。 SIADH =抗利尿激素分泌异常综合征。

总结

低钠血症是ICU中常见的一种临床疾病，当它并发低钠性脑病时与不良预后有着密切关联。及时识别低钠性脑病患者并立即给予治疗至关重要。早期症状发生时推荐用3％氯化钠快速静脉注射，等到发展为晚期症状再来治疗与神经功能结局不良有关。我们建议患者用高渗盐水纠正低钠血症时，开始时予3%氯化钠100ml静脉快速注射，必要时可重复使用。治疗的目的是充分治疗脑水肿并避免在治疗的第一个48h血钠的纠正超过15-20mEq/ L，从而防止发展为脑脱髓鞘（完）。

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