写意报告丨抗肿瘤药物的临床开发策略及生命周期管理

整理丨意药同萌 @静水流年

@bobby @紫蝶

编辑丨同写意 @annie

邹建军老师在同写意论坛第84期活动中做报告

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创新药生命周期管理的意义及挑战

药品生命周期是指从药品研发开始，到注册评价，上市使用，再评价，直至由于安全性问题等原因撤市的整个过程。

药物从研发到上市是一个非常漫长的过程，通常要经历十到十五年的周期。

以恒瑞的PD-1为例，仅从提交临床申请到拿到临床批件，前后历时将近一年半。

2016年，BIO（生物科技创新组织）对美国创新药临床通过率进行统计分析，大概只有约10%的药物能够最终获得上市。

所以，对于创新药而言，研发风险之大不言而喻。

药物生命周期的管理不是一个团队的使命，而是多团队跨部门合作的过程。

从临床前阶段的研发团队，到临床阶段的医学团队、注册团队、再到上市阶段的市场团队、准入团队等，各个团队紧密配合，团结合作，才能实现高效、良好的药物生命周期管理。

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药物研发阶段的生命周期管理策略

药物研发阶段生命周期的管理，首先要做到“快”、“准”、“稳”。

“快”，是指如何选择合适的适应症以实现快速上市，而高效的执行力的团队是实现突破上市的保证。

“准”，是指精准的定位产品，精准把握市场变化。例如当选择小的适应症实现突破上市的同时，也需要考虑后续研发开始和终止的时间和时机。

“稳”，是指风险把控，包括研发策略如何稳步地推进，稳健地执行，保证产品生命周期的质量。

在这一点上，公司对于研发的投入尤为关键。

以恒瑞为例，恒瑞2018年前三季度的用于研发的费用已经和2017年总费用是接近，将近17.4亿，只有保证足够的研发投入，才能保证研发策略能够被有效实施，项目能够被很好的推进和执行。

其次，药物生命周期的管理，需要做到全面布局产品，精准定位市场。

以恒瑞的肿瘤创新药为例，产品线比较丰富，恒瑞根据肿瘤治疗方式的不同，划分为不同的产品线。

肿瘤免疫领域有PD-1，PD-L1，Tim-3，LAG3，TGF-β，双抗等；小分子激酶抑制剂有VEGFR，HER1/2/4，PARP，CDK4/6；激素及细胞吞噬受体调控领域有SERD，AR，CD47；其他疗法有PEG-G-CSF，C-Met-ADC，等。

面对丰富的产品线，如何进行最合理的研发布局规划，是最大的挑战，也督促研发人员不断思考如何把握时机，精准定位适应症，把握市场，最终使产品在特定领域实现突破上市。

一个有代表意义的事例是恒瑞的PD-1。

在国外，PD-1很早就进入了临床阶段，选择的多是西方人高发的瘤种，如黑色素瘤，霍奇金淋巴瘤等。

2016年，恒瑞获得PD-1临床批件时，最终决定采用小瘤种突破上市，大瘤种同步推进的研发策略，优先申请小瘤种，同时关注中国高发瘤种，包括胃癌、肝癌、食管鼻咽癌、肺癌等，同步推进大瘤种的开发。

除此以外，针对PD-1单药治疗有限的疗效，恒瑞针对不同的肿瘤制定了不同的PD-1联合用药策略，如和传统的化疗的联合，恒瑞研发管线中的其它的免疫治疗药物、小分子靶向药物等的联合等。

如此一来，可以借助自身的优势，实现产品线的广泛组合，进行全瘤种覆盖。

2016年恒瑞的PD-1进入临床阶段，同时开展了三个临床Ⅰ期研究，分别侧重在消化道肿瘤，鼻咽癌为主的头颈部肿瘤，以及黑色素瘤。

三个Ⅰ期临床研究的同时开展使我们可以在短时间内收集到更多的数据，为开展二期和三期临床研究提供依据，包括联合用药的选择，适应症的选择等。

公开数据表明，恒瑞的PD-1目前已开展了18个临床研究，两个三期临床研究已经完成了受试者入组，并同时进行多个二期临床研究，针对不同适应症进行不同的单药和联合用药探索。

部分适应症如经典霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、鼻咽癌、肝癌、骨肉瘤、食管癌、胃癌等，已经进入后期临床研究。

另外，药物生命周期的管理，需要能够做到“走一步，看五步”，实现产品开发的持续性和连贯性。

仍以恒瑞的PD-1为例，在研发的过程中曾有的一个考量是对于鼻咽癌晚期的患者，选择鼻咽癌为适应症时并没有足够的信心，然而Ⅰ期试验的初步结果却显示除了很好的的疗效，尤其是PD1联合化疗时，DCR达到100%，这对于中国的一个高发的、特色瘤种来说，是一个非常令人鼓舞的结果。

因此主要研究者张力教授的关于SHR-1210（PD1）在鼻咽癌的Ⅰ期研究成果得以发表在国际著名的肿瘤杂志上。

另一个案例是恒瑞2018年8月基于Ⅱ期临床试验结果有条件批准上市的抗HER2药物吡咯替尼。

与上一代抗HER2药物如拉帕替尼相比，吡咯替尼不可逆的作用于HER2通路的酪氨酸激酶区，更强效地抑制肿瘤生长；

在完成了吡咯替尼的Ⅰ期研究后，Ⅱ期研究直接和拉帕替尼进行了头对头的比较，结果显示PFS延长了将近11个月，也正是基于这个研究结果，吡咯替尼成为中国除了西达本胺有条件批准用于血液肿瘤以外，实体瘤领域第一个基于Ⅱ期临床实研究果获得有条件批准的药物。

而在开展吡咯替尼Ⅱ期研究的同时，我们已经同步开展了两个Ⅲ期临床研究，一是对于二期结果的再次验证，二是用于有条件上市后的验证性临床，其中一个三期研究已经完成并递交了CSR。

同时，由于目前HER2 阳性的乳腺癌的患者的新辅助治疗仍然存在很大的未被满足的医疗需求汀，吡咯替尼目前已经开展了新辅助治疗的三期注册临床研究。

最后，药物生命周期的管理，需要具有完备的职能团队和先进的管理系统。

吡咯替尼的研发过程，让恒瑞借此打造了一支非常好的临床研发的团队。

我们逐步完善了多功能的研发团队，保证了创新药研发的效率和执行的质量；

其次是选择了稳定的CRO合作伙伴；

最后是保证有先进的体系和系统，恒瑞2016年在国内企业中第一家引入了Argus系统，EDC系统也采用了Medidata，先进的和国际接轨的系统，也是保证临床试验能够很好的执行和实施的重要因素之一。

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上市准备期及上市后策略

药物获得批准可以分为上市前的准备阶段和上市后的生命周期管理阶段。

上市前的准备阶段研发团队需要与其他部门积极沟通和交流，从研发、注册、医学到市场、商务、生产等，任何一环皆不可或缺，有效的组织才能保证产品的平稳上市。

上市准备阶段医学事务部门非常重要，职责主要包括上市前准备、上市后执行、策略制定、学术观点收集、市场调研和学术资料准备等。

上市后的管理策略主要包括适应症的拓展、优势病人亚群个体化用药的探索、剂量的优化、信息的传递和医学教育、医保支付问题，以及如何组织研究者发起临床试验研究来填补研究空白等。

上市后生命周期管理的关键因素是接近市场，基于市场反馈，了解竞争产品的动态，了解临床证据的生成和指南的更新，确证是否需要做适应症的拓展，把握医保准入突破。

上市后进行大量临床验证，也是药物生命周期管理非常重要的环节。

一个生命周期管理非常成功的案例是恒瑞的第一个抗肿瘤创新药：阿帕替尼。

阿帕替尼于2014年上市，批准的是单药治疗晚期胃癌的适应症。

在上市后的四年里，阿帕替尼分别进行了肝癌、肺癌、乳腺癌等多个适应症的研究，除了单药，还开展了不同剂量的探索，联合其他治疗方式的广泛探索等。

基于四年临床证据的收集，目前阿帕替尼被推荐为晚期胃癌的三线治疗的一类证据，并于2018年在指南上推荐用于肝细胞癌经动脉化疗栓塞的联合治疗。

阿帕替尼生命周期管理比较成功的是研究者自发做了很多探索性临床研究，而试验结果证明除了胃癌，阿帕替尼在很多瘤种中都非常有效，例如和VB16胶囊联用，用于末线晚期的卵巢癌患者，显着延长了患者的无进展生存期。

截止2018年9月28日，阿帕替尼总计发表相关文章502篇，发表的文章涉及不同癌种，并通过学术会议报告积极扩大成功案例的影响。

此外，药物经济学研究也非常重要，阿帕替尼上市后，做了药物经济学分析，去年进入医保并大幅降价，再次体现了阿帕替尼的在药物经济学优势。

让药物的生命周期在适应症中拓展，在治疗方式中拓展等，都是需要提前布局，提前思考的工作。

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创新药生命周期管理的价值

有效的药物生命周期管理可以提高整个创新药生命价值的总和。

如何让现有的品牌在更长的时间里创造出更多的价值，是一个好的生命周期管理能够带来的商业价值。

成功的生命周期管理要素总结为三个“P”：Planning、People、Passion。

• Planning指药物研发的提前布局和规划；

• people指高效的执行团队，才能将策略转变成现实； 

• passion指药物研发需要充满激情，才能够把研发过程做到更快更好。

成功的生命周期管理会将有限的资源用在刀刃上；

成功的生命周期管理关乎五点：

• when-何时做出怎样的决定；

• what-需要哪些信息；

• who-谁来主导；

• how-如何执行；

• how much-使用多少资源。

这些是实行创新药生命周期管理时应该思考的具体问题。