植德写意丨一文读懂中美欧GMP监管差异 | GMP比较法研究(上)
作者:植德生命科学组 唐华东 王向雨 冉晶 李丹
一、药品GMP监管体系
(一)中国
(二)美国
(三)欧盟
第一层级是法令(Directives)和法规(Regulations),由欧洲议会和欧盟理事或欧盟委员会颁布实施。法令是欧盟用于建立统一药事法规的法律框架,各成员国需要通过立法将其转化为国内法实施;法规则无需进行转化程序,直接在各成员国适用。欧盟法令2001/83/EC(欧洲议会和欧盟理事颁布)、2003/94/EC(欧盟委员会颁布),法规1252/2014(欧盟委员会颁布)规定了GMP的原则和指引。
第二层级是指由欧盟委员会依据有关法令和法规而颁布实施的GMP指南,对法令和法规中规定的原则和指引进行解释。
第三个层级是由欧洲药品管理局(European Medicines Agency,EMA)发布的以问答的形式对GMP指南的进一步解释。[4]
(一)监管机构
01
中国
02
美国
(1) 最高管理层
即ORA区域管理局现场检查处,负责GMP检查工作的宏观统筹,承担法律法规制定、监督管理、对外交流、统一协调等职责。
(2) 中间管理层
即5个区域办公室(Regional Offices),分担区域管理局的现场检查处的部分职责,统一协调辖区内的现成检查工作。管理辖区内的地方办事处,承担辖区内食品药品监管工作,承担与现场检查相关的人员培训、专家管理、任务分派等任务,但不具体参与地方办事处的现场检查工作。
(3) 作业管理层
即20个地区办公室(District Offices)、若干海外办公室、百余个地方检查站,承担具体的现场检查任务。
03
欧盟
(二)人员
三、GMP认证/检查程序
(一)我国
(二)美国
483表格
483表格用于FDA检查员记录其所发现的缺陷。检查员会在检查结束时签发该表格,受检企业则需要在15个工作日内对其中缺陷进行正式回复。
EIR
除了483表以外,检查员还要制作EIR。EIR要在30个工作日内完成,然后交由FDA地区办公室或中央办公室负责人检查,检查后会被识别为以下几种状态[15]:
NAI:不需要采取措施,即在检查期间没有发现违规事项,或者发现的违规事项不足以证明采取进一步的监管措施是合理的;
VAI:自愿采取措施——发现了违规事项,但ORA不建议任何行政或监管措施;
OAI:官方需采取行动——发现违规项目,需要采取进一步法规措施(例如警告信)。
警告信
警告信是FDA对企业存在严重违规行为的劝告性通知[16],FDA在官网公布警告信,是对现场检查中发现违规行为的主要监管措施。对于批准前检查,当企业未通过批准前检查时,FDA通常不会发出警告信;但是如果被查企业已有产品在美国上市,FDA将会对在美国已上市的药品发出警告信。2019年10月1日,上海医药工业研究院拒绝了FDA监督检查和批准前检查,CDER向其发出警告信,并在信中指出CDER可能发出建议,不予批准将上海医药工业研究院列为药品制造商相关的任何申请或补充申请。
(1)对药品注册批准的影响(Influence on the approval):将停止批准药品注册申请。
(2)进口禁令/FDA进口警报(ImportStop/FDA Import Alert):禁止药品进口至美国,海关将扣留货物。
(3) 禁令清单(Debarment List):该清单包括了所有不允许在美国申请药品或将药品引进美国的人员。禁止清单将在FDA官网公开[18]。
(4) 法院判令(Court Decree):当FDA提起查封案件时,FDA可请求法院下令允许联邦官员查封违规药品。当FDA提起禁令诉讼时,FDA请求法院下令一家公司停止违反cGMP。查封和禁令案件往往导致法院下达命令,要求公司采取许多步骤纠正违反cGMP的行为,其中可能包括维修设施和设备、改善卫生和清洁、进行额外检测以核实质量以及改善员工培训。FDA也可以提起刑事诉讼,违反cGMP可能面临罚款,相关负责人还有可能面临监禁。
(三)欧洲
01
生产许可证及GMP检查
02
上市许可证及前置GMP检查
结语
参考文献
[1]国内外药品GMP对比调研报告(二).中国药事,2008(11):1016-1021.
[2]https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/
[3]刘禹.中美药品GMP比较研究.医药工程设计,2007(06):43-46.
[4]https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/research-development/compliance/good-manufacturing-practice
[5]杨牧,王晓,赵红菊.美国FDA药品监管体系发展分析.中国药事,2019,33(3): 337-343.
[6]同上
[7]薛娇,国内外药品GMP监管体系对比分析.中国药师,2015,18(07):1199-1202.
[8]《药品注册管理办法》(2020)第四十七条
[9]《药品生产监督管理办法》(2020)第五十二条
[10]同注释5
[11]邱琼. FDA监管检查体系改革调整新动态.国际药品检查动态研究,2017,2(1):10-11.
[12] CPGM 7356-002 Drug Manufacturing Inspections
[13] CPGM 7346-832 Pre-ApprovalInspections/Investigations
[14] CPGM 7356-843 Post-Approval Audit Inspections
[15]https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/inspection-references/inspections-database-frequently-asked-questions#classification
[16]宋华琳,刘炫.美国FDA警告信的制度架构及启示.中国食品药品监管,2019(12):28-35.
[17]https://www.gmp-compliance.org/gmp-news/fda-inspection-reports-what-is-what
[18]https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/compliance-actions-and-activities/fda-debarment-list-drug-product-applications
[19]https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/overview/compliance-overview
[20]https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/marketing-authorisation/pre-authorisation-guidance
[21]http://eudragmdp.ema.europa.eu/inspections/gmpc/index.do
植德生命科学组
植德生命科学组专注于生命科学及医疗健康全产业链条的法律服务及其前沿研究,包括药品研发、临床实验研究、药品生产、生物技术、医疗器械与医疗服务等,为该等领域的研究机构、生产企业、销售企业、医疗机构、投资机构提供包括知识产权、投融资、并购、跨境药品研发与交易、员工激励与人力资源整合、合规、反不正当竞争与商业秘密保护、上市、反垄断等在内的法律服务。植德生命科学组包含多名具有生物化学及法学复合背景的合伙人、律师、专利代理师,其成员曾服务于国内外顶级律所、政府部门、法院、企业、科研单位等不同机构,植德生命科学组致力于为生命科学领域的客户一站式提供立体化、全周期的法律服务。
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