急性呼吸窘迫综合征定义变迁的研究进展
急性呼吸窘迫综合征ARDS)是以急性发生的顽固性低氧血症合并影像学表现、以双肺渗出为特征的一种严重呼吸系统综合征。ARDS在临床尤其是在ICU较为常见，其发生往往合并其他系统的严重问题(如严重颅脑和胸部创伤、严重感染、脓毒血症和多脏器功能衰竭等)[1]，预后较差。精准的通气支持、液体管理、气道护理等措施对ARDS的临床救治至关重要。全球的研究者针对ARDS的病因、流行病学、发病机制、组织病理学、诊断、治疗及预后等方面展开了广泛的探索，在此过程中，一些传统的思路和治疗方法被逐步淘汰，通过对其定义的发展路线进行追踪，有助于深入了解ARDS的病理生理和临床基础，对临床不断提高ARDS的救治水平非常有益。
为了解这一领域的研究现状，笔者以"acute respiratory distress syndrome" "adult respiratory distress syndrome" "Berlin definition"作为关键词在PubMed等数据库进行检索，并以"急性呼吸窘迫综合征" "成人呼吸窘迫综合征" "柏林定义"作为关键词在中国生物医学文摘数据库、中国知网等数据库进行检索，并利用参考文献进行补充。检索时限为2015年6月— 2020年6月近五年的文献，共检索出中英文文献680篇。文献纳入标准：(1)研究内容为ARDS定义发展、诊断标准制定、治疗手段讨论的文章；(2)研究类型为临床及基础研究、会议论文、综述。文献排除标准：(1)研究内容不涉及ARDS；(2)重复发表的文献或阶段性报告；(3)仅有摘要而无全文的文献。最终纳入33篇文献，其中英文28篇，中文5篇。笔者就ARDS定义的变迁及目前存在的争议进行综述，加深对本病的认识，为ARDS的救治提供新的思路。
1 ARDS定义的演变
1.1 1967年首次提出
关于ARDS定义的首次描述出现于1967年，当时的定义以临床上突发显著的低氧血症且存在肺部渗出弥散为特征，这些渗出主要是在胸部X线片上表现为肺血管通透性增加产生的肺水肿。Ashbaugh等报告了12例ARDS患者，均表现有顽固性紫绀的症状，氧疗难以改善，同时肺顺应性降低，胸部X线片上表现为明显弥漫性浸润。最初被称为成人呼吸窘迫综合征(adult respiratory distress syndrome，ARDS)，现在被称为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，因为它不仅见于成年，后来发现也可发生于儿童。由于最初的定义缺乏能系统地识别患者的特定标准，因此有关该综合征发病率和病死率的报道容易引发争议。
1.2 1988年拓展定义
1988年，国际上对ARDS提出了一个扩展性质的定义，通过使用"肺损伤评分系统"(lung injury score system, LISS)来量化呼吸功能障碍。该系统对患者胸部X线片上浸润的程度、氧合指数(动脉氧分压与吸氧浓度之比：PaO2/FiO2)、呼气末正压(PEEP)水平，以及静态肺顺应性等进行评分，每个项目分别为0～4分，总分除以项目数即为患者的LISS评分，当评分>2.5分时即为ARDS。尽管LISS评分已被广泛用于量化临床试验和研究中肺损伤的严重程度，但是由于它并不能准确预测ARDS发病后最初24～72 h的结果，因此限制了其临床实用。不过当ARDS发病后4～7 d时使用LISS评分，却可以预测出病情的复杂性，此时评分若>2.5分，往往需要延长机械通气的时间。
1.3 1994年美欧共识委员会(AECC)定义
ARDS作为一种综合征，其背后的基础疾病和病理生理过程存在着明显的异质性，加之缺少一个统一的定义，使得不同单位的研究者很难了解ARDS真正的发病率和病死率。为了研究评估当时大量涌现的ARDS防治药物和手段，美国胸科学会和欧洲重症监护医学学会于1994年组织北美和欧洲相关学者成立了AECC，聚焦于ARDS的病理生理学机制以及当时国际上有关ARDS研究出现的各种争议，并对ARDS的诊断标准提出了一个新的定义。AECC将这种以肺部炎症和肺毛细血管通透性增加为特点，可以合并却又无法用左心房或肺毛细血管高压解释的综合征定义为急性肺损伤( ALI)或ARDS，它常并发于脓毒症、误吸、原发性肺炎、严重颅脑创伤或多发伤。一般为急性起病，可持续数日至数周，临床上表现为仅用氧疗难以纠正的动脉低氧血症，影像学上以弥漫性浸润为特点，且排除了慢性肺病如肺间质纤维化、肺结节等疾病。与之前的定义所不同的是，AECC将低氧血症较轻的患者(氧合指数200～300 mmHg)定义为ALI,而那些低氧血症较为严重者(氧合指数<200 mmHg)被定义为ARDS。这样的区分方法有助于临床试验中患者早期入组，并且在临床上应用简单，便于记录和统计。然而，AECC对ARDS的定义仍然存在一些缺陷，包括缺少对影响预后的危险因素，例如呼吸窘迫的潜在原因及其他器官系统是否受到影响等的评估。同时，胸部X线片检查所显示的双侧浸润等同于肺水肿的标准不具有足够的特异性，无法在临床统一应用。虽然如此，1994年的AECC定义和1988年的LISS还是得到了较为广泛的认可，并且提高了临床研究和试验的标准化。
1.4 2011年柏林定义
1994年之后，虽然AECC定义提供了ARDS临床治疗和护理的指导，但是研究者们还是发现了一系列的问题，包括对急性期的界定、氧合指数对不同呼吸参数设置的反应、胸部X线片的可靠度低，以及难以区分静水压性肺水肿等。2011年，欧洲重症监护医学学会召集相关专家在AECC的基础上重新制订了ARDS的"柏林定义"。首先确定的是，发病时间上呼吸窘迫症状必须是最近7 d内发生，或患者必须在过去7 d内有新的或更严重的低氧血症。其次，胸部X线片或CT扫描必须存在与肺水肿一致的双侧肺野模糊，以及难以用其他原因解释的胸腔积液、肺叶塌陷或肺结节。再者，呼吸窘迫不能被心功能衰竭或体液超负荷所解释。如果不存在ARDS的危险因素，则需要客观评估(如使用超声心动图)以排除静水压性肺水肿。同时专家组发现AECC定义中的ALI容易引起误解，有些研究者将ALI误认为较轻的低氧血症，未引起重视，影响了治疗结果。所以柏林定义放弃了ALI的概念，改为根据氧合指数来定义ARDS的严重程度，即在PEEP≥5 cmH2O的通气条件下，氧合指数为200～300 mmHg、100～200 mmHg和≤100 mmHg者分别为轻度、中度和重度。有22%的患者过去是AECC定义中的ALI，而在柏林定义以后，他们被诊断为轻度ARDS。柏林定义的分级方法，明确界定了ARDS的严重程度。与AECC定义相比，柏林定义能更准确地预测病死率，随着ARDS严重程度的增加，病死率持续升高：轻度至重度ARDS患者的病死率分别为27%、32%和45%。
2 ARDS柏林定义的争议
ARDS的柏林定义解决了一些问题：放弃了ALI的概念；为ARDS的发病时间明确了标准；增加了对ARDS病死率预测的准确性；将易感风险因素纳入定义；重新界定了静水压性肺水肿的排除标准；重新定义了ARDS的放射学诊断标准；提出了基于最低PEEP(≥5 cmH2O)通气条件下氧合指数所界定的ARDS分级标准。但自柏林定义提出以来，有研究者认为柏林定义存在一些有待完善的地方，ARDS的诊疗方法还需要更多的随机对照试验(RCT)来证明，所以学术界对ARDS这个最新的定义仍然存在一些争议。
对柏林定义的质疑则主要包括以下几个方面：(1)柏林定义提出的ARDS患者的分级无助于评估肺损伤的严重程度，甚至可能不利于临床试验。研究显示，在初始评估后使用呼吸机辅助通气仅24 h，患者的氧合指数即可明显改善，从而影响了之后对ARDS严重程度的评估。根据柏林定义分级标准，在应用标准化的呼吸机设置进行通气以后，许多一开始被诊断为中、重度ARDS的患者仅仅过了24 h其分级即可能发生明显变化，甚至在重新评估时已经不属于ARDS的范畴，其住院病死率也随之剧烈波动，从而引起流行病学研究上的争议。(2)没有证据表明氧合指数的特定基线标准与肺泡-毛细血管膜中的结构变化可以联系起来。最近的两项研究表明，使用非标准化基线氧合指数将患者分为不同的严重程度时，其病死率明显不同。尸检结果显示，在超过50%的中度和重度ARDS患者中，柏林定义中的氧合指数标准与弥漫性肺泡损伤的存在与否无关。只有当患者的ARDS持续超过24 h，这种相关性才会变得明显。因此需要制定出能量化肺损伤程度的标准，才能准确评估ARDS的严重程度。如果PaO2测量值未实现标准化，则计算出的氧合指数可以掩盖相当大比例患者中潜在的肺病理改变的严重性。如果仅在评估氧合指数时加入PEEP≥5 cm H2O的条件，那么可以认为柏林定义与AECC定义基本相同。在当前这个强调个体化精准医疗的时代，诊断的标准性至关重要，如果氧合指数值没有进行标准化，那么在进入临床试验的时候，就可能对研究结果产生负面的影响。(3)有学者建议将理想体重的因素添加到ARDS的诊断标准中，这将改变ARDS严重程度中的风险分层。由于缺乏有效的数据支撑，其可行性尚待考察，因此这项建议在柏林定义制定期间虽然曾经得到评估，但最后还是被放弃了。还有一些建议将生物标志物、肺渗出和CT影像学结果纳入ARDS诊断标准，但由于这些提议尚有待于验证，柏林定义未将其纳入，这也从另一个侧面说明柏林定义本身也有待于进一步完善。
3 ARDS定义的新期待
ARDS的定义自1967年提出以来，已经历了半个世纪之久。迄今为止，ARDS患者的病死率逐渐上升，人口老龄化的地区遭遇ARDS的风险更大，药物干预对ARDS的预防和治疗效果不明显。预防肺损伤，控制酗酒、吸烟、感染等公共卫生干预措施可以降低ARDS的发病率。目前，ARDS继续对全人类的健康产生巨大影响，其中大部分甚至尚未能得到明确诊断。
无论是AECC定义还是柏林定义，都把重点放在了对ARDS进行严重程度的分级上。一般认为ARDS的本质是相同的，仅严重程度存在差异。但近几年，仔细分析不同严重程度ARDS患者的组织病理学特征，发现它们之间还是存在一些差异。对较严重ARDS患者进行肺部活检或尸检时发现，肺组织的重量明显增加，弥漫性肺泡损伤和肺炎发生率较高，这些患者的常见死因往往不是多器官功能衰竭，而是难治性低氧血症[26]。当前，尚无对ARDS的特异性药物或治疗手段，支持性治疗和护理依然是首选的处理方案。而在呼吸机辅助通气方面，最基本的PEEP调节，也缺乏最佳方案。可见，过去这些对ARDS进行简单的分级、"一视同仁"的支持性治疗方案，并没有非常理想的效果。所以未来在修正ARDS定义时或许应该转变思路，考虑ARDS是否存在不同的亚型，而不仅仅是简单的分级。在所有符合柏林定义的ARDS分组中，肺部组织学特征差异很大，表明其很可能涉及不同的分子机制。所以在ARDS的治疗上，或许可以通过识别和改变ARDS发病过程中特别的分子作用途径来改变疾病的走向。
4 总结与展望
综上所述，50余年来，ARDS得到了广泛的研究，但目前许多有关ARDS的基本流行病学问题仍未得到完全解决，其误诊、漏诊率及病死率依然较高。尽管存在这些局限性，对于ARDS相关的病理生理学特征的认识和理解依然在不断深入。可以看到每一次的进步，都是基于对之前定义的充分探讨和深刻理解。在制定ARDS柏林定义之前，专家组成员专门重新研读了1994年的AECC所制定的ARDS定义，确保充分认识之前定义的利弊，据此做出修改。柏林定义制定发表后，研究者们对其进行了大量的思辨和探索，通过开展多项新的临床试验拓展思路，进一步推进对ARDS的理解，随着研究的深入，研究者们发现柏林定义仍有待进一步完善。越来越多的证据提示，把ARDS患者肺部组织学特征、其所涉及的分子机制等元素纳入ARDS定义，将有助于ARDS的精准治疗，从而显著改善其疗效。在未来，或许能细化ARDS的病理生理类型，从病因出发，在肺保护通气策略的基础上，施行更有针对性的治疗措施，进一步降低ARDS的病死率。因此，对ARDS定义的发展加深理解，有助于我们对该病的进一步认识，在结合临床经验的基础上，为ARDS的治疗带来新的思路。
视频：急性呼吸窘迫综合征ARDS患者PEEP的选择（北京协和医院杜斌）