中国幽门螺杆菌感染治疗指南2022

引用: 周丽雅. 继往开来：我国首部幽门螺杆菌感染治疗指南的制定 [J] . 中华消化杂志, 2022, 42(11) : 721-724.

中国幽门螺杆菌感染治疗指南2022

幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染是一种感染性疾病，全球H.pylori感染率高达50%。H.pylori感染与消化不良、胃炎、消化性溃疡和胃癌的发生密切相关。胃癌是全球癌症相关死亡的常见病因。根除H.pylori感染可减轻胃黏膜炎症，促进溃疡愈合，降低胃癌发生风险。一项随机对照试验(RCT)结果显示，在H.pylori感染根除治疗后15年的随访中，H.pylori感染根除治疗可使胃癌发生风险降低40%。由于抗生素耐药率的逐渐升高，H.pylori感染根除成功率不断降低。我国克拉霉素和左氧氟沙星耐药率为20%~40%，甲硝唑耐药率为60%~90%。虽然国际指南给出了推荐意见，但由于地区间的疾病模式、抗生素耐药率和治疗药物可及性等差异，很难获得一致、满意的根除效果。

一、指南的制定过程

1．指南制定组(GDG)专家成员构成和利益冲突管理：

GDG专家成员通过指南制定主席推荐，由全国各地相关领域专家组成。考虑到指南应用对象以中国医师和政策制定者为主，故未邀请国外相关专家。来自中国不同地区的20名专家组成多学科专家组，其中包括消化病学、检验医学、药剂学和流行病学领域专家。GDG专家成员的利益冲突管理依据世界卫生组织(WHO)和国际指南协作网(GIN；https：//guidelines.ebmportal.com/node/69996)对利益冲突管理的指导原则执行。GDG向中华医学会消化病学分会报告个人潜在利益冲突。GDG专家成员均无实质性利益冲突，被批准全程参与指南制定。中国临床实践指南联盟(GUIDANCE)为本指南提供指南方法学和系统评价支持。该CPG已在GIN注册。

2．指南制定方法：

该CPG的制定参考美国国立卫生研究院提出的循证医学指南原则，并严格按照WHO推荐的指南制定流程。采用推荐等级的评估、制定与评价(GRADE)系统评估证据质量，并利用其证据到决策框架(evidence to decision framework，EtD)形成推荐意见，从而最大限度减小偏倚，提高指南制定流程的透明度。应用证据总结表呈现研究结果及其确定性。通过GRADE系统评估证据主体的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚，将证据质量分为高质量、中等质量、低质量和极低质量。本CPG的推荐强度分为强、弱和有条件推荐。区别推荐强度的因素包括证据体质量、用户价值观和偏好的趋同性、成本效益，以及临床获益和受损间的差异程度。

GDG成员通过讨论确定了12个重要的临床问题，随后使用研究对象、干预措施、对照、结局(participant, intervention, comparison and outcome；PICO)格式转换为研究问题。对于每个临床问题，GDG成员通过讨论最多选择7个临床结局作为决策依据，并通过盲选将这些结果分为关键、重要和不重要3个等级。

GDG将完整的CPG报告分别发送给内外部指南方法学家和临床专家进行同行评议，收集反馈意见并酌情纳入，进一步提升各项推荐意见的可行性。参考临床指南研究与评价系统Ⅱ(AGREEⅡ)各项标准以确保指南质量，遵循国际实践指南报告规范( RIGHT)声明进行报告。

3．证据整合：

系统评价工作组检索了PubMed、EmBase、Web of Science、Cochrane图书馆、中国知网、维普网、中国生物医学文献数据库和万方数据知识服务平台。检索未设日期或语言限制，并且手动检索了所有纳入文献研究的参考文献。双人独立筛选检索到的文献；采用统一的提取表格，双人独立完成文献的数据提取，并通过讨论或咨询第3位研究人员的方式解决分歧。

4．推荐意见的形成：

二、推荐意见和证据总结

1．是否应将铋剂四联方案作为H.pylori感染初次和再次根除治疗方案？

建议在H.pylori感染初次和再次根除治疗中使用铋剂四联方案，疗程为14 d(强推荐，中等质量)。除了质子泵抑制剂(PPI)和铋剂，推荐的抗生素组合见表3(强推荐，中等质量)。

②在克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑多耐药地区，或对大环内酯类、喹诺酮类和硝基咪唑类抗生素均有既往用药史的患者，推测可能存在难以根除的情况时，可酌情使用含呋喃唑酮的铋剂四联方案，推荐的抗生素组合包括阿莫西林1.0 g、2次/d联合呋喃唑酮100 mg、2次/d；四环素500 mg、3~4次/d联合呋喃唑酮100 mg、2次/d。

证据总结和推荐理由：纳入24项比较三联方案和铋剂四联方案的RCT，包括中国、伊朗、韩国、马来西亚、伊拉克、土耳其和科威特的研究，以及一项涉及法国、德国、爱尔兰、意大利、波兰、西班牙和英国的多中心临床试验。相对于三联方案，铋剂四联方案可提高H.pylori感染根除率[24项RCT，n＝7 220，RR＝1.12，95%置信区间(95% confidence interval，95%CI) 1.09~1.15，中等质量]。这种优势在不同抗生素组合的亚组分析中是一致的，如阿莫西林联合克拉霉素亚组(6项RCT，n＝1 373，RR＝1.13，95%CI1.06~1.21)、阿莫西林联合左氧氟沙星亚组(4项RCT，n＝702，RR＝1.09，95%CI1.02~1.17)，以及甲硝唑联合四环素亚组(12项RCT，n＝4 316，RR＝1.19，95%CI 1.16~1.23)。铋剂四联方案还可降低主要不良反应发生率，包括味觉障碍(9项RCT，n＝3 131，RR＝0.48，95%CI0.39~0.60，低质量)和腹泻(15项RCT，n＝4 743，RR＝0.79，95%CI0.66~0.95，中等质量)。铋剂四联方案可能会额外产生以下不良反应(低质量)，如头晕(8项RCT，n＝2 921，RR＝2.35，95%CI1.08~3.08)、头痛(8项RCT，n＝3 134，RR＝2.08，95%CI1.48~2.92)、因相关不良反应而停药(9项RCT，n＝2 910，RR＝1.70，95%CI1.21~2.41)，以及恶心或呕吐(12项RCT，n＝4 015，RR＝3.05，95%CI2.15~4.31)。

铋剂四联方案平均H.pylori感染根除率为81.3%，三联方案平均根除率为71.3%(24项RCT，n＝7 220)。在每1 000例接受H.pylori感染根除治疗的患者中，铋剂四联方案根除成功的例数较三联方案增加86例(24项RCT，n＝7 220，RR＝1.12，95%CI 1.09~1.15，中等质量)。虽然铋剂四联方案会增加某些不良反应，但均非严重的不良反应。因此，铋剂四联方案的获益大于风险。

2．H.pylori感染初次和再次根除治疗应推荐高剂量双联方案还是铋剂四联方案？

铋剂四联方案和高剂量双联方案均可用于H.pylori感染初次和再次根除治疗(弱推荐，低质量)。

证据总结和推荐理由：土耳其和中国的4项RCT直接比较了铋剂四联方案与高剂量双联方案的根除效果。我国3项RCT均使用含阿莫西林和克拉霉素的铋剂四联方案，另一项RCT使用含甲硝唑和四环素的铋剂四联方案，疗程均为14 d。与铋剂四联方案相比，高剂量双联方案在H.pylori根除率方面无明显额外获益，二者疗效相当(4项RCT，n＝1 451，RR＝1.02，95%CI0.98~1.07，中等质量)，可能降低头痛不良反应发生率(2项RCT，n＝947，RR＝0.26，95%CI0.10~0.70，低质量)，而味觉障碍(RR＝0.05，95%CI0.01~0.27)和心律失常(RR＝2.57，95%CI0.12~52.99)发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。总体而言，铋剂四联方案与高剂量双联方案H.pylori根除率和不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。大多数结果的证据质量为低或极低，这表明铋剂四联方案与高剂量双联方案任何差异性优势的确定性较低。因此，这2种方案都是H.pylori感染初次和再次根除治疗的合理选择。

3．在铋剂四联方案中，是否推荐双倍剂量PPI根除治疗H.pylori感染？

在铋剂四联方案中，不推荐常规使用双倍剂量PPI根除治疗H.pylori感染(弱推荐，中等质量)。

实施建议：细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)2C19基因检测证实为PPI快代谢型时，在铋剂四联方案中可考虑使用双倍剂量PPI。约40%的中国人属于PPI快代谢型^[8]，理论上这些患者可从强化的胃酸抑制治疗中受益。

证据总结和推荐理由：纳入我国4项RCT。这4项研究均选择阿莫西林和克拉霉素的组合，疗程为10~14 d。与标准剂量PPI相比，铋剂四联方案中使用双倍剂量PPI在H.pylori感染根除率方面并无明显额外获益(4项RCT，n＝904，RR＝1.03，95%CI0.98~1.08，中等质量)，而且可能增加一些非特异不良反应(3项RCT，n＝804，RR＝1.65，95%CI1.13~2.40，低质量)。双倍剂量PPI和标准剂量PPI的铋剂四联方案H.pylori感染根除率分别为88.7%和86.1%。考虑到双倍剂量与标准剂量PPI的根除率差异微小，认为双倍剂量PPI的潜在获益和风险与标准剂量PPI相似。

4．相对于含PPI的铋剂四联方案，是否推荐含钾离子竞争性酸阻滞剂(potassium-competitive acid blocker，P-CAB)的铋剂四联方案？

对于含PPI的铋剂四联方案和含P-CAB的铋剂四联方案，均被推荐作为H.pylori感染初次和再次根除治疗方案(弱推荐，低质量)。

实施建议：使用铋剂四联方案根除治疗H.pylori感染时，PPI的用法见表3"注"中的说明；P-CAB的用法为伏诺拉生20 mg、2次/d。

证据总结和推荐理由：纳入3项来自我国和韩国的RCT，比较了14 d含标准剂量PPI和含P-CAB的铋剂四联方案，其中2项研究报道了H.pylori感染根除率，但由于信息不全无法确定其同质性，故未能进行meta分析。然而，独立的试验数据提示含PPI的铋剂四联方案与含P-CAB的铋剂四联方案的根除率(RR＝1.05，95%CI0.98~1.12；RR＝1.05，95%CI0.99~1.13)、治疗相关性不良反应(1项RCT，n＝30，RR＝0.80，95%CI0.44~1.45)和治疗无关性不良反应(1项RCT，n＝30，RR＝3.00，95%CI 0.13~68.26)比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

5．H.pylori感染经验性治疗时，是否推荐根据抗生素用药史调整根除治疗方案？

在经验性治疗H.pylori感染时，推荐根据抗生素用药史调整H.pylori感染初次和再次根除治疗方案(强推荐，中等质量)。

实施建议：通过患者回忆获取的抗生素用药史信息可能不可靠，应尽量获取患者的书面或电子病历记录。

目前已知大环内酯类(如克拉霉素)、喹诺酮类(如左氧氟沙星)和硝基咪唑类(如甲硝唑)抗生素均具有继发耐药和交叉耐药特点，因此，既往有上述药物服用史者可能会诱导H.pylori菌株对该药或该类药物产生耐药，继而降低根除成功率。相比之下，阿莫西林和四环素不易产生继发耐药，可考虑多次使用。

证据总结和推荐理由：抗生素耐药率的持续升高导致常用根除治疗方案的成功率降低。开具处方前仔细询问患者抗生素用药史，并查阅其病历记录予以确认，是一种快速、简便、可行的初步评估细菌耐药状况的方法。我国一项单中心RCT(在抗生素高耐药地区，根据克拉霉素和左氧氟沙星既往用药史，调整初次铋剂四联方案的药物选择)结果显示，相对于经验性根除治疗方案，根据抗生素用药史调整的根除治疗方案可获得更高的根除率(n＝800，RR＝1.10，95%CI1.04~1.17，低质量)。各根除方案间的不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，如头痛(1项RCT，n＝800，RR＝0.69，95%CI0.20~2.40)、皮疹(1项RCT，n＝800，RR＝0.67，95%CI0.15~3.06)、其他不良反应(1项RCT，n＝800，RR＝0.75，95%CI0.21~2.63)。经验性治疗方案与根据抗生素用药史调整治疗方案的平均根除率分别为81.0%和89.5%，提示根据抗生素用药史调整的根除方案可得到中等程度的获益。

6．在H.pylori感染者中，相对于经验性根除治疗，是否推荐抗生素药敏试验(AST)检测指导下的个体化根除治疗方案？

不建议在初次根除治疗中常规进行AST(弱推荐，中等质量)，但鼓励在补救治疗中实施AST。

证据总结和推荐理由：纳入5项我国的RCT，其中3项研究比较了H.pylori培养加标准AST指导下的四联方案(以下简称AST四联方案)与经验性治疗方案的根除疗效，另2项研究比较了H.pylori培养加标准AST指导下的三联方案(以下简称AST三联方案)与经验性治疗方案的根除疗效。相对于经验性治疗方案，AST四联方案的H.pylori根除率更高，平均每1 000例患者中根除成功例数可增加126例(3项RCT，n＝824，RR＝1.18，95%CI1.09~1.27，中等质量)。因其中一项RCT存在异质性，将其剔除后AST四联方案的获益程度有所降低，平均每1 000例患者中根除成功例数由126例减至56例(RR＝1.08，95%CI0.99~1.19)。AST四联方案与AST三联方案的不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，如腹泻(RR＝0.80，95%CI0.39~1.61)、乏力(RR＝1.18，95%CI1.09~1.27)、头晕(RR＝0.51，95%CI0.16~1.63)、皮疹(RR＝0.86，95%CI0.36~2.08)、恶心或呕吐(RR＝0.43，95%CI0.17~1.04)，以及其他不良反应(RR＝0.47，95%CI0.09~2.38)，大部分为极低质量证据。

AST三联方案在H.pylori感染根除率和不良反应发生率方面的获益与AST四联方案相似。AST三联方案可使每1 000例患者中根除成功例数增加83例(3项RCT，n＝1 360，RR＝1.11，95%CI1.05~1.17，中等质量)，出现恶心或呕吐的例数减少50例(1项RCT，n＝310，RR＝0.44，95%CI0.17~1.17，中等质量)；其他药物不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，如腹泻(RR＝0.87，95%CI0.63~1.32)、头晕(RR＝0.52，95%CI0.15~1.84)、乏力(RR＝0.60，95%CI0.25~1.46)、味觉障碍(RR＝0.88，95%CI0.63~1.23)，均为极低质量证据。

总之，与经验性根除方案相比，AST三联方案和AST四联方案均获得中等以上程度的临床获益，平均每1 000例患者根除成功例数增加56~126例(中等质量)。然而，我国AST的可行性和临床可获取性仍较低，并非所有医疗机构都有条件提供该类检测。GDG认为AST指导的根除方案获益高于其潜在风险。

7．在初次和再次根除治疗H.pylori感染的铋剂四联方案中，是否推荐联合中药治疗？

②患者存在难治性H.pylori感染。此外，在铋剂过敏或无法获取、存在明显不良反应时，可考虑用某些中药替代铋剂四联方案中的铋剂。

实施建议：铋剂四联方案加用以下中药可能提高根除率，治疗后序贯应用荆花胃康胶丸(160 mg、3次/d或240 mg、2次/d，疗程为3~4周)或半夏泻心汤，或以大黄、黄连、黄芩为主要成分的中药方剂。应用上述方剂替代铋剂可达到与铋剂四联方案相近的根除率。

证据总结和推荐理由：纳入我国22项RCT，总样本量为3 602例，疗程为14 d，其中12项RCT为铋剂四联方案联合中药汤剂，其余10项为中成药处方。加用中药制剂可能有利于提高H.pylori感染根除率，每1 000例患者中根除成功例数可增加112例(22项RCT，n＝3 602，RR＝1.15，95%CI1.11~1.18，中等质量)。铋剂四联方案与铋剂四联方案联合中药制剂的不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，如腹泻(RR＝0.98，95%CI0.49~1.81)、恶心(RR＝0.62，95%CI0.26~1.48)、头晕(RR＝0.90，95%CI0.36~2.25)、头痛(RR＝0.80，95%CI0.22~2.91)、发热(RR＝0.33，95%CI0.01~8.03)、皮疹(RR＝1.37，95%CI 0.46~4.06)，均为极低质量证据。

8．在初次和再次根除治疗H.pylori感染的铋剂四联方案中，是否推荐联合益生菌治疗？

在肠道微生态不稳定的患者中，建议在H.pylori感染初次和再次根除治疗中使用铋剂四联方案联合益生菌治疗(有条件推荐，中等质量)。

实施建议：在不考虑费用和方案复杂性的前提下，益生菌可用于肠道微生态不稳定的患者，如功能性腹泻、腹泻型肠易激综合征和长期使用抗生素的患者。GDG建议在根除治疗之前和期间服用含有乳杆菌的混合菌株至少2周。

证据总结和推荐理由：纳入10项RCT，其中5项来自中国，其他来自伊朗、西班牙、泰国和意大利。有5项RCT的试验组是铋剂四联方案联合复合益生菌3项RCT是铋剂四联方案联合乳杆菌，一项RCT是铋剂四联方案联合双歧杆菌，一项RCT是铋剂四联方案联合丁酸梭菌，疗程为7~30 d。

研究数据显示，相对于单独应用铋剂四联方案，联合益生菌治疗可能在根除率方面带来的获益较小，每1 000例患者中根除成功例数可增加40例(10项RCT，n＝1 614，RR＝1.05，95%CI1.00~1.10，中等质量)；可能减少腹泻的发生(3项RCT，n＝472，RR＝0.14，95%CI0.05~0.38，低质量)，但以下不良事件的发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，包括腹痛(RR＝2.11，95%CI0.70~6.36)和呕吐(RR＝3.00，95%CI0.62~14.47)，均为极低质量证据。

益生菌辅助铋剂四联方案在H.pylori感染根除率方面有较小获益，可能降低腹泻的发生率。在大多数临床实践中，添加益生菌的可接受性和可行性通常良好。虽然目前还缺乏证明不同种类益生菌相对疗效的证据，但总体而言，GDG达成的共识是添加益生菌的获益可能超过任何潜在风险。

9．在H.pylori感染者中，相对于铋剂四联方案，是否推荐三联方案联合益生菌治疗？

在H.pylori感染初次和再次根除治疗中，现有研究证据虽不支持但也不反对三联方案联合益生菌治疗(无推荐，极低质量)。

证据总结：仅纳入2项RCT，分别来自中国和意大利。一项RCT将铋剂四联方案与三联方案联合乳杆菌进行比较(疗程为10 d)，另一项RCT将铋剂四联方案与三联方案联合双歧杆菌进行比较(疗程为14 d)。三联方案联合益生菌的H.pylori感染根除率和不良事件发生率与铋剂四联方案相当(RR＝1.02，95%CI0.92~1.13)。目前尚缺乏证据来支持或反对三联方案联合益生菌用于H.pylori感染的根除治疗。

10．相对于铋剂四联方案，是否推荐三联方案联合胃黏膜保护剂用于H.pylori感染初次和再次根除治疗？

在H.pylori感染初次和再次根除治疗中，不建议使用三联方案联合胃黏膜保护剂治疗(弱推荐，专家共识)。

证据总结和推荐理由：目前尚无直接比较铋剂四联方案与三联方案联合胃黏膜保护剂的规范RCT研究，缺乏三联方案联合胃黏膜保护剂额外临床获益的证据。结合我国国情，三联方案根除疗效不佳，铋剂四联方案在根除率、可接受性和可行性等方面更具有优势。

11．在难治性H.pylori感染的根除治疗中，推荐使用什么治疗方案？

对于难治性H.pylori感染，建议①使用铋剂四联方案进行经验性根除治疗，除了PPI和铋剂，推荐使用表4中的抗生素组合；②有条件的情况下进行细菌培养和AST指导下的个体化治疗(弱推荐，专家共识)。

⑤在难治性H.pylori感染者中，半合成四环素(如米诺环素)的应用经验有限。

证据总结和推荐理由：难治性H.pylori感染指至少连续2次规范的根除治疗依然未获得成功根除的情况。据GDG估计，我国人群中至少有5%~10%的H.pylori感染属于难治性，这给H.pylori感染诊治带来重大挑战。表4中的治疗方案根据我国难治性H.pylori感染相关的临床研究证据制定。

12．在青霉素过敏的H.pylori感染者中，推荐使用什么根除治疗方案？

对于青霉素过敏的H.pylori感染者，建议使用含四环素和甲硝唑的铋剂四联方案，或头孢呋辛代替阿莫西林的铋剂四联方案(表5)。建议使用克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑两两组合的铋剂四联方案时，使用全剂量(1 600 mg/d)甲硝唑(弱推荐，专家共识)。

实施建议：建议在有条件的情况下，考虑将基于耐药基因突变检测或细菌培养联合AST的个体化诊治用于青霉素过敏H.pylori感染者的根除治疗。

证据总结和推荐理由：5%~10%的H.pylori感染者存在青霉素过敏，这部分患者H.pylori感染的根除治疗面临困难。临床上因为各种原因无法使用阿莫西林的患者比例远高于真正过敏患者，其原因包括既往青霉素过敏史、青霉素皮试阳性、不具备皮试条件、其他不良反应等，但其中只有很少一部分患者是免疫介导的过敏反应。临床医师应仔细询问相关病史，排除混杂因素，在符合临床规范要求的前提下，根除方案中尽可能保留阿莫西林。我国克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的耐药率均已明显升高，含有这些药物的方案，尤其是上述药物常规剂量两两组合的方案，用于青霉素过敏患者的H.pylori感染根除治疗的疗效通常不佳。

一项大样本、多中心队列研究显示，含四环素和甲硝唑的铋剂四联方案取得较好的根除效果，但由于我国四环素临床上不易获得，该方案的应用受到限制。其他各种备选方案包括使用头孢呋辛替代阿莫西林，增加甲硝唑的剂量和频次，使用半合成四环素(如米诺环素)，使用P-CAB加强胃酸抑制等。

三、推荐意见的适用性

抗生素耐药模式和宿主基因型是影响H.pylori感染根除治疗有效性的2个主要因素，许多低和中等收入国家都与中国具有相似的抗生素耐药模式，如克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑的高耐药率。这些国家的卫生系统通常缺乏资源，并且面临相似的社会因素(如认识水平低下)和技术(如感染的诊断性或实验室检测)挑战，加剧了抗生素的不合理使用。因此，本CPG中的推荐也适用于资源有限且具有相似抗生素耐药模式的国家。

四、结束语

虽然发达国家的H.pylori感染率逐步降低，但发展中国家的感染率仍然很高，导致沉重的公共卫生负担。面临的更严峻挑战是低和中等收入国家明显升高的抗生素耐药率。国际临床应用指南无法充分满足低和中等收入国家临床医师的实际需求。

在全球范围内，三联方案是较早期的主要根除治疗方案，而经典铋剂四联方案(PPI、铋剂、甲硝唑和四环素)近年来开始逐渐流行。相比之下，铋剂四联疗法(国际上又称为三联方案加铋剂)在近10年已成为中国的主要根除治疗方案。铋剂的作用机制尚未完全明确，但其针对H.pylori的直接抗菌活性已被证实。中国、韩国和欧洲的研究报告显示，尽管抗生素耐药率很高，但联合铋剂(即疗程为14 d的三联方案加铋剂)可提高根除率。铋剂治疗的主要获益是能够将抗生素耐药H.pylori感染的根除治疗成功率提高30%~40%。铋剂安全、有效、价格低廉，使得铋剂四联方案成为根除治疗的首选。

本共识与指南提供了12项主要推荐意见的概要，以及支持每项推荐意见的临床研究数据摘要(表6)。

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