肝硬化失代偿期上消化道出血的机制研究进展
肝硬化失代偿期上消化道出血的机制研究进展
肝硬化是指在各种病因作用下肝细胞发生广泛坏死和增生，肝脏纤维组织弥漫性增生并形成结节和假小叶，从而使肝脏正常结构和血供遭到破坏，是不同致病因素长期作用于肝脏后产生的一种慢性、进行性、弥漫性肝病的终末阶段。肝硬化病因包括病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、胆汁淤积性肝病、药物或毒物损伤、自身免疫性肝病、遗传和代谢性疾病、寄生虫感染等，在我国现阶段以病毒性肝炎为主要病因，占50%以上。酒精性肝病在我国略有增长趋势，约占10%。临床上将肝硬化分为5期，其中1期和2期为代偿期，主要表现为轻度的食欲消退、乏力、消瘦、腹泻等，甚至有20%左右的患者无明显症状；临床3、4、5期为失代偿期，表现为消化道症状、出血、腹水、肝掌、蜘蛛痣等典型症状。我国是肝病大国，每年约有15%的肝病患者发展为肝硬化，而世界范围内肝硬化年发病率高达100/10万。肝硬化失代偿期表现多样，但以上消化道出血和腹水最为常见，其中又以上消化道出血对患者的影响最大。急性上消化道出血患者病情凶险，病死率高，易反复发作，远期疗效不佳，对患者造成严重的疾病负担，是肝硬化患者死亡的重要原因之一。肝硬化失代偿期上消化道出血的病因多样，出血机制复杂，本文对此进行综述，为深入开展相关研究提供帮助。
1 以出血为主要表现的肝硬化病因
肝硬化主要病因为病毒性肝炎、酒精性肝损伤、药物性肝损伤，而自身免疫性肝炎、硬化性胆管炎、胆汁淤积性肝病等也较多见。我国病毒性肝炎患者数量众多，而慢性病毒性肝炎多数以肝硬化为最终结局，因此尽管近年来酒精性肝硬化所占比例有所增加，我国的肝硬化患者仍以病毒性肝炎为最主要病因。
1.1 肝炎病毒持续损伤
对于慢性病毒性肝炎患者若不能及时有效地进行抗病毒治疗，肝炎病毒将持续损伤肝脏。和其他肝病不同的是，肝炎病毒主要损伤肝脏汇管区等间质成分，炎症区域大量的淋巴细胞和单核细胞浸润，镜下还可发现浸润细胞中还有一定量的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。当病毒复制活跃对肝组织损伤严重时汇管区周围炎症持续加重，汇管区发生碎屑状坏死，相邻汇管区的坏死灶互相连接形成桥接坏死。
1.2 静脉曲张是病理基础
肝硬化失代偿期合并上消化道出血多在食管下段和胃底静脉曲张的病理基础上发生。慢性病毒性肝炎病程进展缓慢，从发病到发展成肝硬化需要十年甚至更长时间，扩张的食管胃底静脉管壁足够薄弱且管腔压力足够大，为血管破裂出血提供了可能。虽然酒精性肝病、血吸虫性肝病等早期即发生门脉高压、易发生消化道出血，但近年来上述病因引起的肝硬化所占比例并不高，所以肝硬化失代偿期上消化道出血的病因仍以病毒性肝炎为主。
2 上消化道出血的发生机制
对于肝硬化失代偿期并上消化道出血患者首要原因是食管、胃底静脉曲张破裂出血。然而随着胃镜检查技术的发展和应用的普及，人们发现非静脉曲张破裂出血也是上消化道出血的重要原因。
2.1 血管机械性损伤引起出血
肝硬化失代偿期，食管下段、胃底静脉严重曲张，血管壁变薄，进食的坚硬粗糙食物在食管内向下推移过程中沿血管外表面下滑时形成的剪切力刺伤并划破增粗变薄的血管壁，造成血管壁的锐性损伤引起出血。这种出血多可通过注意饮食细节和加强饮食护理来预防。
2.2 曲张血管内外压力失衡
正常情况下血管壁承受由内向外的压力和由外向内的支撑力，血管内压力主要来自于血压，而血管外支撑力包括血管弹性回缩力和血管床的支撑力，这两者的平衡维持血管的管径和正常形态。继发于门静脉高压而曲张的静脉血管向食管或胃腔内突出，一方面血管内压力升高，另一方面血管床基底变小后周围组织对血管的支撑力缺失，管壁变薄弹性减弱，因此血管内外压力失衡，造成管壁自发性破裂。
2.3 继发于肝硬化的胃肠疾病引起出血
肝硬化患者门脉高压性胃病、消化性溃疡、急性糜烂性胃炎的发病率比正常人群显著增高，而这些基础疾病也是消化道出血的重要原因。肝硬化患者更易发生胃肠黏膜疾病的原因主要有黏膜血液循环障碍、黏膜屏障功能减退、细菌感染、应激等，发病率高且治疗效果差，病情可反复发作并呈进行性加重，病情发展到一定程度即可引起创面出血。在凝血机制正常的人群，溃疡面的出血可及时止血，而在肝硬化基础上发生凝血功能障碍的患者则会反复出血。
2.4 凝血功能减退
肝硬化失代偿期凝血功能的减退是多方面的，包括血小板数量减少和功能异常、凝血因子不足等。对于体内所有血管内皮的破坏最早参与修复的就是血小板。血小板内含有多种参与凝血的物质，其主要的生理功能是参与止血及凝血过程。出血发生时，外周血小板即可活化，在多种凝血因子作用下形成血凝块止血。血小板减少是肝硬化患者常见的表现之一，不同病因的肝硬化其血小板减少的程度、机制以及发生的时机等均有不同。血小板减少提示肝硬化病情进展，预后不良。
2.5 凝血、纤溶因子的合成及功能异常
正常的血流状态需要凝血系统和纤溶系统之间保持平衡。凝血因子是参与血液凝固过程的各种组分，其生理功能是在出血时被激活形成血栓进行止血。纤溶过程由多种因子参与，主要功能是溶解纤维蛋白阻止血液凝固。凝血系统和纤溶系统中多种因子由肝脏合成，而肝硬化患者肝细胞合成能力减弱，这必然会造成凝血和纤溶系统的功能紊乱，两者之间的平衡被打破而引起纤溶亢进或DIC，导致凝血因子被大量消耗，机体的止血功能严重异常。另外，肝功能异常时对各种酶的灭活作用也减弱，纤维蛋白裂解产物和凝血过程中激活或失活的各种因子不能及时被清除也会对凝血和纤溶功能造成影响。
3 血小板减少影响止血和凝血功能
3.1 脾功能亢进
脾功能亢进表现为脾脏肿大、血细胞减少、骨髓造血细胞增生，脾切除可获得显著疗效。脾脏红髓中的巨噬细胞构成过滤床来过滤并吞噬细菌、异常细胞和大分子物质等。正常情况下仅有约10%的血流经过红髓，约30%的血小板驻留在脾脏，而脾脏肿大时体积增加几倍甚至十几倍，并且流经红髓的血流量明显增加，一方面会导致约90%的血小板驻留在脾脏；另一方面脾脏对血小板的破坏作用也成倍增加，这两种变化共同引起循环血液中血小板数量减少。
3.2 骨髓造血功能不足
肝脏合成促血小板生成素(Thrombopoietin, TPO)不足是血小板减少的重要原因。TPO主要是由肝细胞产生的调节骨髓巨核细胞增殖和分化的一种激素调节因子，主要作用是维持外周血小板数量的稳定。TPO的合成和分泌主要受外周血小板数量的反馈调节。肝功能失代偿期患者外周血中血小板计数降低，反馈机制会刺激TPO分泌，但肝硬化失代偿期肝脏合成功能障碍限制外周血中TPO水平，因此无法促进骨髓巨核细胞产生足够血小板。由此可见，肝硬化失代偿期肝脏合成TPO不足是引起血小板新生不足的重要原因。
3.3 肝炎病毒抑制骨髓生成血小板
有多种病毒感染可抑制人类骨髓的造血功能，肝炎病毒就是其中之一，表现为外周血中红细胞、白细胞和血小板计数减少。乙型肝炎病毒为泛嗜性病毒，对骨髓巨核细胞系统有明显的抑制作用，抑制造血祖细胞的集落形成，对淋巴系和巨核细胞系的抑制作用最显著，使骨髓巨核系细胞减少或缺失，进一步造成血小板减少，并且病毒复制越活跃其对骨髓巨核细胞的抑制作用就越明显。
3.4 细胞毒性T淋巴细胞清除病毒感染的血小板
机体清除HBV主要依靠HBV特异性细胞毒性T淋巴细胞对病毒感染细胞的清除作用。在宿主识别并清除病毒感染细胞的过程中，HBV特异性细胞毒性T淋巴细胞直接破坏血小板，引起血小板绝对数量的减少。这种破坏作用不仅引起血小板数量的减少，还参与了血小板动力指标的变化，引起血小板相对数量的减少。
3.5 获得性血小板贮存池病
肝硬化患者血小板在体内发生异常的释放反应，α颗粒显著减少或缺如，其内容物如血小板第4因子、β血小板球蛋白、纤维蛋白原、凝血酶敏感蛋白、血管性血友病因子、纤维连接蛋白等也会显著减少，造成的结果就是血小板空竭，血小板平均体积、血小板压积减少，细胞形态异常，血小板功能障碍。
3.6 自身免疫功能失调
特异性抗体介导的免疫破坏作用在慢性肝病血小板减少中起重要作用。肝硬化患者常伴有自身免疫功能的紊乱，自身免疫性肝病所致肝硬化患者尤为明显。血液中的抗血小板膜糖蛋白抗体与靶抗原紧密结合后，可使补体活化或者通过巨噬细胞吞噬使血小板遭到破坏。甚至有研究发现在有自身免疫性疾病患者外周血中可检测出抗血小板生成素抗体，其结果是导致血小板减少。
3.7 血小板的异常活化
乙肝肝硬化患者体内存在一定程度的血小板异常活化。HBV感染引起机体免疫状态的改变可能是血小板异常活化的原因。在肝硬化失代偿期肝脏微血管大量小栓塞的形成和血管内皮细胞高表达凝血酶受体都可促进血小板的活化。另外，肝硬化肝功能减退后血脂代谢障碍，脂质水平增高以及相互之间的比例异常也是导致血小板活化的原因之一，同时也会引起血小板性质的改变。异常活化不仅增加了血小板的消耗，也会引起血小板动力异常。
3.8 源自脾脏的体液因素
肝硬化失代偿期肿大的脾脏会产生某些血小板病理性抗体，除造成血小板的破坏外还可以抑制骨髓造血功能，阻止造血细胞的发育和成熟。有报道发现在免疫性血小板减少性紫癜和自体免疫性溶血性贫血患者体内，脾脏能产生病理性抗体，脾切除能缓解病情。这说明脾脏除通过过滤、吞噬造成血小板减少外，还可以通过体液因素起作用。
4 小结与展望
病毒性肝炎是我国肝硬化的主要病因，肝硬化失代偿期上消化道出血是造成肝硬化患者死亡的重要原因，而出血的机制是复杂多样的。门静脉高压引起的侧支循环开放和门脉高压性胃病是出血的直接原因，而脾功能亢进和机体免疫状态的变化所导致的血小板数量和功能的降低以及肝功能减退后合成凝血因子减少是发生出血的病理基础。上消化道出血的诱因也是复杂多样的，季节变化、不良饮食习惯、神经内分泌功能变化等均为上消化道出血的诱因。在阻止病理变化的基础上去除各种诱因也是减少上消化道出血发生的重要途径。
我国是病毒性肝炎发病率较高的国家，而肝炎病毒对肝脏的损伤是不可逆转的，因此降低病毒性肝炎的发病率是预防肝硬化出血的根本措施。病毒性肝炎进展到肝硬化阶段后应进行定期的检查以评估病情进展和出血风险，对可能造成出血的因素进行个体化且有针对性的防范，以减少出血的发生。保护肝功能是阻止或延缓肝硬化病情进展的根本，因此还要研发更有效的抗病毒和护肝药物。
引用: 张敏敏, 陈刚, 朱军民, 等. 肝硬化失代偿期上消化道出血的机制研究进展 [J] . 国际外科学杂志, 2021, 48(1) : 50-54.
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