中国成人急性呼吸窘迫综合征诊断与非机械通气治疗指南 2023
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种危及生命的非心源性肺水肿，可由多种肺内因素（肺炎、误吸等）或肺外因素（脓毒症、急性胰腺炎、外伤等）所诱发，导致严重低氧血症、肺顺应性降低、动静脉分流增多和生理死腔增加。全球范围内的调查显示，ARDS患者占 ICU总住院患者的10.4%，且ARDS患者死亡风险与疾病严重程度相关，轻、中、重度ARDS的死亡风险分别为34.9%、40.3%和46.1%［1］。值得注意的是，ARDS虽是ICU的常见疾病，但临床医生对其认知仍然是有限的，据估计约有40%的ARDS未被诊断［1］，因此ARDS的发病率可能被低估。近年来，新型冠状病毒感染（COVID-19）的全球大流行带来了ARDS的发病率的激增［2］，极大的增加了疾病负担，而在资源匮乏地区，往往因缺乏机械通气设备或动脉血气结果而导致ARDS的诊断延迟。另外，经鼻高流量氧疗（high flow nasal oxygen，HFNO）的广泛应用，使部分低氧血症患者得以避免或延迟气管插管。既往ARDS的定义已经无法满足临床需求，ARDS定义的更新势在必行。
新定义将ARDS分为三个特定类型，具体如下：①插管ARDS：与柏林定义基本一致；②非插管ARDS：指接受HFNO≥30 L/min或无创正压通气/持续气道正压通气（noninvasive ventilation/continuous positive airway pressure，NIV/CPAP）时呼气末正压（PEEP）至少5 cmH2O且满足ARDS低氧血者标准者；③资源有限环境下的ARDS：指在资源有限情况下，SpO2/FiO2≤315 mmHg同时SpO2≤97%即可诊断ARDS，不需要PEEP和最低氧流量作为诊断的必要条件［4, 5］。
肺水肿的判断一直是ARDS诊断的核心。肺部X线或CT检查可以显示或量化肺水肿，是ARDS诊断的重要依据。但放射学诊断存在辐射，且CT价格较昂贵，危重患者难以在床旁完成，一定程度上限制了其应用。近年来，超声作为一种便携、廉价、实时、可重复、无辐射的检查手段，被广泛应用于危重患者的床旁监测。肺部超声通过特征性的“B 线”征象识别肺水肿，与心脏超声结合，可以与心源性肺水肿做鉴别，被推荐用于ARDS的诊断［6］。
ARDS是一种异质性较高的疾病，具有不同的病因、不同的炎症表型和不同的组织形态学特征，需要在深度理解ARDS病理生理的基础上给予个体化治疗策略，一定程度上导致ARDS的治疗进展相对缓慢。迄今为止，小潮气量、限制平台压及滴定合适PEEP的肺保护机械通气策略仍是ARDS最重要的治疗手段。俯卧位通气在 COVID-19疫情中被广泛应用于插管和非插管的ARDS患者中，临床普及性较前大大提高。与此同时，针对ARDS病理生理学原理（如炎症、凝血、氧化应激和内皮损伤）的研究虽层出不穷，但缺乏突破性的进展，ARDS的药物治疗，如糖皮质激素等虽常用于ARDS的治疗，但其疗效及适用条件仍存在较大的争议。ARDS新定义的发布必将带来大量非插管ARDS患者，对这些患者进行早期规范的干预，有助于避免进一步气管插管，从而改善预后，节约医疗资源。本指南旨在为ARDS患者机械通气之外的管理提供相对全面的循证医学证据，帮助临床医生快速正确的做出诊治决策。
一、指南编写方法学
（一）概述
本部指南的制定方法严格遵守美国国立医学研究院（Institute of Medicine，IOM）提出的可信的循证临床指南原则［7］，采用国际公认的GRADE标准和流程制定。指南通过系统评价方法对循证医学证据进行系统性评估，依照 GRADE 国际指南制定标准确定证据质量的分级和推荐意见的强度分级［8, 9, 10, 11, 12］。每一条推荐意见均有详细的证据支持并提供决策依据及考量因素，因此更有利于指南发布后的实际应用和推广。指南推荐专家组成员的遴选和组成，利益冲突管理，按照中国研究型医院学会的政策和程序进行。
本部指南在国际指南协作网（Guidelines International Network，GIN）注册。详细信息可登陆 GIN 网站获取（https：// guidelines.ebmportal.com/node/70403）。
（二）指南目的与范畴
本指南旨在为ARDS患者机械通气之外的管理提供相对全面的循证医学证据，帮助临床医生快速正确做出决策，其范畴仅限于机械通气之外的管理措施的有效性和安全性评价。本指南的目标用户是为ARDS患者提供诊断和治疗的临床医护人员。
（三）指南推荐专家组遴选和组成
所有指南专家组成员来自中国研究型医院学会危重医学专委会，由指南核心专家组组长推选。指南专家组成员由全国各地的多学科专家组成。
（四）利益冲突管理
所有指南专家组成员和工作组成员均向中国研究性医院学会报告了个人潜在的利益冲突（包含财务和专业相关的利益冲突）。指南工作组对所提交信息审核后，确认所有指南专家组成员均无利益冲突，批准全程参加指南的制定。
（五）证据质量评价与推荐意见形成的框架
GRADE方法学是目前使用最广泛的证据评价和推荐意见分级系统。GRADE系统包括两部分，第一部分为证据评价，根据证据中的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚，以及证据是否显示出大效应（large effect），所有可能的混杂因素（all plausible confounding），剂量反应关系（dose- response gradient），将证据质量分为高、中、低和极低四个水平。第二部分为证据转化推荐意见（evidence to decision framework），考虑医学干预的利弊平衡、证据体质量、用户价值观念与偏好、成本效果与资源耗费，以及可行性和可接受度等因素来制定推荐意见，并且将推荐意见分为强推荐和弱推荐（或者有条件推荐）两种。医学干预的利弊差别越大，证据质量越高、价值观念与偏好越清晰越趋同、成本与资源耗费越小，则越应该考虑强推荐。反之，则应考虑弱推荐（或者有条件推荐）。
强推荐意见代表了绝大多数甚至全部目标群体的医学决策均应遵循本指南；弱推荐意见代表了推荐意见应该有条件地适用于目标群体，应该考虑医生与患者共同决策。在做出强推荐时，我们使用“推荐”；而做出弱推荐或有条件推荐时，我们使用“建议”。
（六）证据整合方法
1.文献检索：系统评价团队以指南中的每一个临床问题为检索单位，对相关的临床研究证据进行了系统和全面的检索，尤其注重中国本土的相关研究证据。检索的数据库包括，中国知网（CNKI），万方数据库，中国生物医学文献数据库（CBM），维普数据库（VIP），PubMed，EMBASE，Web of Science，Cochrane Library。检索的时间跨度是自建库至2022年7月29日的文献。除数据库检索外，同时检查相关系统评价中的纳入研究，以及询问指南专家组的成员来进一步获取相关的关键研究（已发表或未发表），以最终确认符合纳入标准的研究。
2.文献筛查提取与质量评估：事先制定每一个临床问题的纳入和排除标准，并设计数据提取表格。在每个临床问题上，优先纳入系统评价或者随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），当RCT证据缺乏或存在间接性或证据体质量极低时，补充纳入观察性研究或非对照研究。诊断类的临床问题，优先纳入系统评价或横断面研究证据。
由8名系统评价员（2人一组，共4组）独立进行文献筛查（根据题目摘要及全文）及数据提取，若遇分歧，则由第三名系统评价员协助解决。数据提取内容包括由临床专家委员会确定的患者基线特征与结局指标，未报道观测时间点的结局指标采用研究的总随访时间，分为短期结局（≤30 d），中期结局（＞30 d，≤90 d），长期结局（＞90 d，≤1年），以及远期结局（＞1年）。采用Cochrane偏倚风险评估工具［13］对纳入的RCT实施质量评价，采用NOS量表（the newcastle-ottawa scale，NOS）对纳入的观察性研究（队列研究）进行质量评价，采用美国国立卫生研究院（NIH）针对自身前后对照研究的偏倚风险评估工具，对纳入的非对照研究进行偏倚风险评价。采用诊断试验准确性研究偏倚评估工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies-2，QUADAS-2），对诊断类研究进行质量评价。
3.数据分析：对照研究的数据使用RevMan 5.3软件，采用固定效应模型进行Meta分析。二分类结局的效应值采用相对风险度（risk ratio，RR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）。连续性结局的效应值采用均值差（mean difference，MD）及其95% CI。针对非对照研究（单组数据），使用R 4.0.2软件（meta包），采用固定效应模型进行数据整合。二分类结局整合事件发生风险及其 95% CI，处理连续变量数据时优选研究的终点值用MD进行整合分析，次选治疗前后变化值进行整合且报道95% CI。针对诊断类研究，使用RevMan 5.3软件及Stata 16.0软件对灵敏度、特异度进行整合分析，其他连续性与二分类结局指标的数据分析方法同上。Meta分析前充分考虑研究间的临床异质性和方法学异质性，针对不能合并的研究结果仅进行描述性分析。统计学异质性采用χ2检验和I2统计量评价；当χ2检验P＜0.1且I2＞60%，则认为具有统计学异质性。当研究间存在统计学异质性时，主要从药物类型、基线特征、治疗时间等因素上进行亚组分析，探索潜在的异质性的来源。
（七）GRADE证据评级与推荐
在进行干预和对照措施比较时，本指南使用 GRADE对每个临床结局的合并效应值的证据质量/可信度进行评价。指南方法学家和系统评价团队合作，综合考虑偏倚风险、精确性、一致性、间接性，存在发表偏倚的可能性，剂量效应关系，残余和对立混杂的影响等方面，将综合效应值的可信度分为极低、低、中等和高四个等级。系统评价团队同时对患者的价值观和偏好，成本效果效益，卫生公平性，可接受度，可行性的证据进行了系统性的评价。
在针对每个临床问题进行证据汇总和展示时，我们使用GRADEPro指南开发工具（www.gradepro.org）构建GRADE证据概要和“证据到决策”（evidence to decision，EtD）的框架［12］。每个临床问题对应的EtD 表格均包括与干预和对照措施相关的有效性和安全性，资源使用（医疗费用等），成本效益，患者价值和偏好，对卫生公平性的影响，可接受度和可行性的部分。所有相关证据均总结至相应的EtD表格。
有效性和安全性的系统评价是以每个临床问题为单位开展和执行的。而价值观念与偏好，以及可接受性和可行性的系统评价有其特殊性，即多个临床问题（或者与之对应的多个指南推荐意见）所依据的证据可能是相同的。在卫生经济学方面，我们尽量引用对每一个临床问题的卫生经济学证据（成本效果）的系统评价。
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（八）推荐意见的形成
在指南指导专家组指导下，8位专家组成了指南核心专家组，在证据整合过程中全程参与并分别召开5次讨论会，阶段性指导证据整合团队的工作。后期与指南工作组成员详细地评估了研究证据，并通过视频会议的方式召开了2次讨论会（会议时间分别是2022年12月17日和24日），初步形成了推荐意见。方法学家和系统评价团队与指南核心专家组成员共同对下列因素的相关证据进行了系统回顾和详细讨论：干预措施和对照措施的利弊平衡，证据的质量和可信度，患者的价值观和偏好，卫生资源的消耗，成本效益分析，实施干预措施对社会医疗资源平等性和公平性的影响，干预措施的可接受度和可行性。最终使用GRADE EtD系统辅助来产生推荐意见。上述推荐意见的初稿于2023年4月10日通过问卷投票的方式提交给指南专家组成员进行投票。指南专家组成员以讨论（为主）和投票（辅助）相结合的方式，就推荐意见的方向和强度以及相关使用注意事项达成共识。指南专家组商定每一条推荐意见需获取至少80%的支持票方可通过。对推荐意见持异议的专家和其异议的理由记录在案并展示在 EtD 表格中。
（九）指南审阅
外部审查和组织批准均根据中国研究型医院学会的政策和程序进行审核。指南文稿经过专业学会内部和同行的评审（指南指导专家组、指南外审专家组），以最终形成终稿，并发布。
（十）指南的报道
本指南的报道规范遵循EQUATOR协作网上发布的指南报告清单：AGREE（Appraisal of Guidelines，Research and Evaluation）以及RIGHT（Reporting Items for practice Guidelines in Healthcare）［14, 15, 16］。
（十一）指南更新计划
指南项目组计划在2028年对本部指南的研究证据以及卫生体系的各项相关指标进行评估，在有新的研究证据的情况下予以更新。
（十二）声明
本指南不等同于法律条款，也不能取代医生的专业判断。
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二、临床问题与推荐意见
1.在常规治疗基础上，加用糖皮质激素治疗是否可以改善ARDS患者相关的临床结局（死亡风险、无呼吸机支持天数等）？
证据总结：共纳入8项RCT（共10篇文献报道）［17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26］，发表年份1987—2021，纳入样本量24～299例不等（共计1 217例）的ARDS/急性肺损伤（acute lung injury，ALI）患者。患者均接受机械通气治疗，年龄在28.7～75.0岁之间，基线PaO2/FiO2 平均值在84～179.7 mmHg 之间。干预组在常规治疗基础上加用糖皮质激素，其中三项研究使用地塞米松，其余五项研究均使用甲泼尼龙。用药时间最短为24 h，最长32 d，对照组则为等量安慰剂或常规治疗。结局指标包括死亡风险、无呼吸机支持天数、机械通气时间、PaO2/FiO2、ICU住院时间等疗效相关指标，以及继发性感染、气胸等安全性相关指标。
收益：与常规治疗相比，加用糖皮质激素治疗的人群可能会有以下的临床获益，包括死亡风险可能会降低：短期死亡风险（RCT=4，n=467，RR=0.85，95%CI：0.72，1.00），每1 000人中可能会减少86例死亡（95%CI：0，-161），中等质量证据；中期死亡风险（RCT=3，n=556，RR=0.79，95%CI：0.63，0.99），每1 000人中可能会减少81例死亡（95%CI：-142，-4），中等质量证据；长期死亡风险（RCT=2，n=204，RR=0.84，95%CI：0.56，1.25），每1 000人中可能会减少55例死亡（95%CI：-151，86），极低质量证据。短期（RCT=3，n=756，MD=3.8 d，95%CI：2.49，5.1，高质量证据）和长期（RCT=1，n=180，MD=9.6 d，95%CI：-25.78，44.98，低质量证据）的无呼吸机支持天数可能会有所提高。同时，短期（RCT=1，n=299，MD=-1.4 d，95%CI：-3.17，0.37，低质量证据）和中期（RCT=2，n=178，MD=-2.4 d，95%CI：-3.64，-1.16，中等质量证据）的机械通气时间可能会减少。短期（RCT=2，N=192，MD=68.14 mmHg，95%CI：49.95，86.34，极低质量证据）的PaO2/FiO2可能会有所改善。
损害和负担：与常规治疗相比，加用糖皮质激素治疗的人群可能会出现住院时间的小幅度延长（RCT=1，n=50，MD=4.6 d，95%CI：1.15，8.05，中等质量证据）。
推荐意见：针对ARDS患者，在常规治疗的基础上，指南专家组建议中重度的ARDS患者在诊断后的24 h内加用糖皮质激素治疗（1～2 mg/kg强的松当量），用药时间1周以内，或根据临床需要决定糖皮质激素的剂量和用药时间（有条件推荐，中等质量证据）。
实施建议：糖皮质激素的用药持续时间超过7 d需要采取剂量递减，出现不良反应需及时停药。
推荐说明：相比于常规治疗，加用糖皮质激素治疗可为短期死亡风险等关键结局指标带来小幅度获益，同时在住院时间等非关键结局指标上可能增加微小的风险，整体证据质量中等，说明我们对证据显示的获益或受损的把握度不高，临床决策仍需综合考量患者的个体情况。专家组根据临床实践经验判断糖皮质激素类药物成本低，临床医生与患者均不存在价值偏好，不会给卫生服务公平性、医疗资源占用带来负担，临床可行性、可及性良好。因此指南专家组综合考虑，作出有条件推荐。
2.在常规治疗基础上，加用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂治疗是否会改善ARDS患者的临床结局（死亡风险、无呼吸机支持天数等）？
证据总结：共发现5项RCT［27, 28, 29, 30, 31］，发表年份 2004—2015，纳入样本量22～487例不等（共834例）的ARDS/ALI患者。患者均接受机械通气治疗，年龄在55.8～74.0岁之间，基线PaO2/FiO2在96～155 mmHg之间。干预组在常规治疗基础上均加用西维来司他钠，剂量0.16～0.20 mg/（kg·h），用药时间3～14 d，对照组则为常规治疗联合安慰剂。报道结局指标包括死亡风险、无呼吸机支持天数、机械通气时间、PaO2/FiO2、ICU住院时间等疗效相关指标，以及继发性感染、肾衰竭等安全性相关指标，证据质量均为低或极低。
收益：与常规治疗相比，加用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂治疗的人群可能会有以下的临床获益，包括短期和中期死亡风险可能会降低：短期死亡风险（RCT=3，n=732，RR=0.95，95%CI：0.74，1.21），每1 000人中可能会减少13例死亡（95%CI：-69，56），低质量证据；中期死亡风险（RCT=1，n=80，RR=0.40，95%CI：0.08，1.94），每1 000人中可能会减少75例死亡（95%CI：-115，118），极低质量证据。短、中、长期的机械通气时间可能会缩短：短期（RCT=1，n=24，MD=-4.3 d，95%CI：-9.08，0.48），极低质量证据；中期（RCT=1，n=80，MD=-2.9 d，95%CI：-3.81，-1.99），中等质量证据；长期（RCT=1，n=22，MD=-2.08 d，95%CI：-8.95，4.79），极低质量证据。短期PaO2/FiO2可能会改善（RCT=3，n=126，MD=59.1 mmHg，95%CI：48.31，69.9），低质量证据。中期和长期的ICU住院时间可能会缩短：中期（RCT=2，n=104，MD=-3.48 d，95%CI：-4.64，-2.32），低质量证据；长期（RCT=1，n=22，MD=-20 d，95%CI：-45.48，5.48），极低质量证据。
损害和负担：两项RCT显示，与常规治疗相比，加用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂治疗的人群可能会出现长期死亡风险的增加（RCT=2，n=509，RR=1.27，95%CI：1.00，1.61），每1 000人中可能会增加83例死亡（95%CI：0，187），低质量证据，但我们对此效应的把握度低；可能会有短期无呼吸机支持天数微减（RCT=2，n=594，MD=-0.04 d，95%CI：-1.7，1.62），中等质量证据。
其他：关键利益相关群体的价值偏好方面无纳入研究，但临床专家组根据经验判断无重大差异。在成本效果分析、可行性、可接受度以及公平性方面均无纳入研究，但是临床专家根据经验判断中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂是一个临床可及性良好的干预措施，用户对它的接受度良好，也不影响卫生资源获取的公平性。
推荐意见：针对ARDS患者，在常规治疗的基础上，指南专家组建议轻中度ARDS患者在诊断后的24 h内加用4.8 mg/（kg·d）的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂治疗，疗程不超过14 d（有条件推荐，低质量证据）。
推荐说明：纳入研究的数据显示相对于常规治疗而言，加用了中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂辅助治疗的ARDS患者在短期和中期的死亡风险可能会稍有降低，其机械通气时间以及PaO2/FiO2也均有小幅度改善的可能性，但是因为该临床问题下纳入的证据体质量普遍为低或者极低，所以临床专家组对上述的临床获益并没有确切的把握，将来的研究很可能会改变上述效应。中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的使用对长期死亡风险可能会有影响，但是影响长期死亡风险的因素很复杂，临床专家组无法确定目前数据显示的长期死亡风险的变化是否是中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂导致的。专家组根据上述的疗效和安全性数据，结合临床治疗经验判断轻症患者在早期接受该治疗的获益很可能大于重症患者，所以在充分考虑了上述临床获益和负担的利弊平衡，参考公平性、可行性、可接受度的判断后，专家认为中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂的使用带来的利很可能大于弊，因此对它做出有条件推荐。
3.在常规治疗基础上，加用肝素类抗凝药物治疗是否会改善ARDS患者的临床结局（死亡风险、无呼吸机支持天数等）？
证据总结：共发现19项RCT［32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50］，发表年份 2007—2021，纳入样本量34～252例不等的ARDS/ALI患者。其中采用雾化肝素类药物的研究有7项，共纳入684名受试者；采用注射肝素类药物的研究有13项，共纳入820名受试者。患者均接受机械通气治疗，平均年龄在28～82岁之间，基线PaO2/FiO2平均值在100～282 mmHg之间。用药时间多为1周，对照组多为临床常规治疗。报道结局指标包括死亡风险、无呼吸机支持天数、机械通气时间、PaO2/FiO2、ICU住院时间等疗效相关指标，及出血、血小板减少等安全性相关指标，证据质量多为低或中等。
收益：相比于常规治疗，ARDS患者加用肝素类抗凝治疗可能会降低短期的死亡风险（RCT=15，n=1 092，RR=0.67，95%CI：0.53，0.85），每1 000人中可能会减少78例死亡（95%CI：-112，-36），中等质量证据。短期的机械通气时间可能会有所减少（RCT=6，n=569，MD=-2.62 d，95%CI：-3.09，-2.14），高质量证据。短期的PaO2/FiO2可能会改善（RCT=16，n=1075，MD=67.95 mmHg，95%CI：63.48，72.42），中等质量证据。住院时间可能会缩短（RCT=1，n=76，MD=-4.1 d，95%CI：-4.81，-3.39），中等质量证据；ICU住院时间可能会缩短（RCT=7，n=629，MD=-3.14 d，95%CI：-3.85，-2.42），高质量证据。
损害和负担：相比于接受常规治疗，ARDS患者加用肝素类抗凝治疗，可能出现中期和长期死亡的小幅增加：中期（RCT=1，n=250，RR=1.24，95%CI：0.70，2.18），每1 000人中可能增加35例死亡（95%CI：-44，173），低质量证据；长期（RCT=1，n=246，RR=1.11，95%CI：0.68，1.80），每1 000人中可能增加22例死亡（95%CI：-44，160），低质量证据。同时，可能会增加轻度出血的发生风险（RCT=8，n=526，RR=4.65，95%CI：1.66，13.03），每1 000人中可能多7例（95%CI：1，24），低质量证据；可能会增加血小板减少的发生风险（RCT=4，n=339，RR=3.78，95%CI：0.81，17.56），每1 000人中可能多8例（95%CI：-1，50），极低质量证据。
推荐意见：针对ARDS患者，在常规治疗的基础上，指南专家组建议低出血风险（低出血风险定义为HAS-BLED评分［51］0～2分）的患者接受肝素抗凝治疗，皮下注射低分子肝素的剂量为2 500～5 000 U/d，肌酐清除率小于30 mL/min者不建议使用低分子肝素（有条件推荐，中等质量证据）。
实施建议：肝素治疗过程中注意抗凝禁忌，包括活动性出血、血小板减少等现象。
推荐说明：相比于常规治疗，加用肝素抗凝治疗可能会在短期死亡风险、PaO2/FiO2等关键结局指标上为患者带来小程度的获益，在中长期死亡风险上可能存在微小的风险，整体证据质量中等。由于ARDS患者的中长期死亡风险相关因素复杂，根据目前的研究证据不能判断是否由肝素导致，证据显示的疗效与安全性相对倾向于联合肝素治疗，因此专家组综合考量利弊平衡，作出有条件推荐，即建议不存在活动性出血、血小板减少等抗凝禁忌的ARDS患者使用肝素抗凝治疗。
4.在常规治疗基础上，加用一氧化氮吸入治疗是否会改善ARDS患者的临床结局（死亡风险、无呼吸机支持天数等）？
证据总结：共发现12项RCT［52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63］，发表年份 1998—2017，纳入样本量15～385例不等。患者均接受机械通气治疗，年龄在31～61岁之间，基线PaO2/FiO2平均值在62～152 mmHg之间。一氧化氮（NO）的浓度集中在5～20 ppm，治疗时间多为28或30 d，对照组则为常规治疗或常规治疗联合安慰剂。报道结局指标包括死亡风险、无呼吸机支持天数、机械通气时间、PaO2/FiO2、ICU住院时间等疗效相关指标，以及气胸等安全性相关指标，证据质量多为低或中等。
收益：相比于常规治疗，ARDS患者加用NO吸入，可能会改善短期的PaO2/FiO2（RCT=4，n=156，MD=45.21 mmHg，95%CI：37.68，52.73，低质量证据），缩短机械通气时间（RCT=1，n=30，MD=-1.8 d，95%CI：3.59，-0.01，低质量证据）；可能会降低气胸的发生风险（RCT=1，n=180，RR=0.82，95%CI：0.31，2.16），低质量证据。
损害和负担：相比于常规治疗，ARDS患者加用 NO吸入可能会带来死亡风险的轻微增加：短期（RCT=7，n=856，RR=1.09，95%CI：0.89，1.34），每1 000人中可能会增加25例死亡（95%CI：-31，96），低质量证据；中期（RCT=2，n=220，RR=1.14，95%CI：0.84，1.55），每1 000人中可能增加55例死亡（95%CI：-63，216），低质量证据；长期（RCT=1，n=332，RR=1.03，95%CI：0.75，1.41），每1 000人中可能增加10例死亡（95%CI：-79，130），低质量证据。无呼吸机时间可能会略有缩短（RCT=2，n=554，MD=-0.26 d，95%CI：-1.88，1.35，中等质量证据），同时机械通气时间可能会有所增加（RCT=1，n=40，MD=2.74 d，95%CI：-5.15，10.63，极低质量证据）。中期（RCT=1，n=30，MD=0.79 d，95%CI：-6.28，7.86，极低质量证据）和长期（RCT=1，n=40，MD=4.69 d，95%CI：-7.91，17.29，极低质量证据）的ICU住院时间可能会略有增加。
其他：吸入NO可能会增加额外的医疗器械采购与维护成本，例如调节与监测NO浓度的专业设备（平均每台花费20万人民币左右），此外医用NO来源与补充较困难，目前国内只有规模较大的医疗机构具备使用条件。因此临床专家组综合考量，认为吸入NO可行性与可接受度尚可，但会额外造成中等程度的卫生资源消耗，卫生服务的公平性较差。从医生或ARDS患者的角度出发，吸入NO是可接受的治疗方式，因此在价值偏好方面无影响。
推荐意见：指南专家组建议重度ARDS患者，在设备条件允许的情况下，可以考虑在常规治疗基础上加用NO吸入（有条件推荐，低质量证据）。
推荐说明：专家组根据上述的疗效和安全性数据，结合临床治疗经验，判断中重度ARDS患者使用NO有益于提升PaO2/FiO2，但是目前的研究证据提示在短期、中期、长期患者的死亡可能会增加，但是证据质量低，存在不确定性。在充分考虑了上述临床获益和负担的利弊平衡，参考公平性、可行性、和可接受度，做出有条件推荐。针对重度ARDS患者在接受常规治疗基础上，就医环境有NO设备，专家倾向于有条件可以考虑使用NO吸入，以提高患者PaO2/FiO2。
5.相比于开放性液体管理策略，采用限制性液体管理策略能否改善ARDS患者的临床结局（死亡风险、无呼吸机支持天数等）？
证据总结：共发现27项RCT［64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90］，发表年份2002—2020，纳入样本量27～1 000例不等（共2 698例）的ARDS患者。患者均接受机械通气治疗，平均年龄在22～84.6岁之间，基线PaO2/FiO2平均值在68～233 mmHg之间。干预组采用限制性的液体管理策略，对照组采用非限制性的液体管理策略，大部分研究并未限制输注液体的种类。报道结局指标包括死亡风险、无呼吸机支持天数、机械通气时间、PaO2/FiO2、ICU住院时间等疗效相关指标，以及急性肾损伤、肾衰竭等安全性相关指标，证据质量多为低或极低。
收益：与非限制性液体管理相比，接受限制性液体管理的患者在关键临床指标上可能会有不同程度的获益，整体上短期死亡风险可能会降低（RCT=14，n=872，RR=0.63，95%CI：0.51，0.78，中等质量证据），每1 000例接受治疗的患者中可能会减少127例死亡（95%CI：-168，-76）。关于短期死亡风险，美国研究与中国研究虽然显示的效应方向是一致的，但是效应值存在差异，其中2项美国研究显示，短期死亡风险可能会比非限制性液体管理组低18%（RCT=2，n=77，RR=0.82，95%CI：0.41，1.63），然而12项中国研究的数据显示短期死亡风险可能会比对照组低39%（RCT=12，n=795，RR=0.61，95%CI：0.49，0.77）。总体上，患者的中期死亡风险可能会降低（RCT=7，n=1 343，RR=0.88，95%CI：0.74，1.06，中等质量证据），每1 000例接受治疗的患者中可能会减少33例死亡（95%CI：-72，17）。关于中期死亡风险，美国研究与中国研究显示的效应方向与大小均一致，其中1项美国的研究显示中期死亡风险较对照组可能会降低10%（RCT=1，n=1 000，RR=0.90，95%CI：0.73，1.10），6项中国研究的数据显示中期死亡风险较对照组可能会降低16%（RCT=6，n=343，RR=0.84，95%CI：0.58，1.21）。短期无呼吸机支持天数可能会有所增加（RCT=1，n=1 000，MD=2.5 d，95%CI：1.12，3.88），高质量证据。短期和中期机械通气时间可能会降低：短期（RCT=13，n=864，MD=-3.71 d，95%CI：-3.71，-3.62），低质量证据；中期（RCT=3，n=159，MD=-4.76 d，95%CI：-5.73，-3.79），中等质量证据。短期PaO2/FiO2可能会有小幅的改善（RCT=15，n=965，MD=41.03 mmHg，95%CI：37.90，44.16），中等质量证据。ICU住院时间可能会缩短（RCT=10，n=653，MD=-3.14 d，95%CI：-3.31，2.97），中等质量证据。
损害和负担：研究显示相对于非限制性液体管理组，限制性液体管理组的患者可能会增加短期内急性肾损伤的发生风险（RCT=1，n=56，RR=1.12，95%CI： 0.39，3.24），低质量证据，每1 000个接受治疗的患者中可能会增加22例（95%CI：-11，415）；短期肾功能衰竭发生风险可能会升高（RCT=1，n=42，RR=1.20，95%CI：0.43，3.33），低质量证据，每1 000 个接受治疗的患者中可能会增加48例（95%CI，-136，555）。
其他：专家组根据临床经验判断，限制性液体管理的临床可及性、可接受度较好，对于 ARDS患者，临床医生普遍倾向于采取限制性液体管理策略。
推荐意见：指南专家组建议在ARDS患者循环稳定的基础上采取限制性液体管理策略（有条件推荐，低证据质量）。
实施建议：实施限制性液体管理的重点在于对患者的监测与评估，例如针对接受深镇静或肌松治疗的ARDS患者，可能需要采取血管活性药物来维持血压，同时需要监测患者的乳酸、尿量、末梢循环来判断组织灌注是否足够，避免出现器官功能障碍。
推荐说明：目前纳入证据文献主要来自中文文献（24篇），只有3篇英文的研究。疗效和安全性数据显示，限制性液体管理较非限制性液体管理主要的获益体现在有可能降低死亡风险（但证据质量低，把握度小），以及改善无呼吸机支持天数。在充分考虑了上述临床获益和负担的利弊平衡，参考证据体的不确定性，以及干预措施的可行性、可接受度和对卫生服务公平性的影响后，专家认为ARDS患者接受严格限制液体输入可能是利大于弊（证据质量中等）。但是需要引起我们关注的是，在目前所获取的研究中缺乏直接比较晶体液与胶体液在不同的管理策略下对 ARDS患者临床结局的影响，所以将来的研究有可能会改变目前的结论。
6.体外二氧化碳清除是否可以改善 ARDS患者相关的临床结局（死亡风险、无呼吸机支持天数等）？
证据总结：共发现2项RCT［91, 92］，16项观察性研究（共19篇文献报道）［93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111］，发表年份1994—2021，纳入样本量4～139例不等（共647例）的ARDS患者。患者均接受机械通气治疗，平均年龄在16～94岁之间，基线PaO2/FiO2平均值在47～242 mmHg之间。干预组采用体外二氧化碳清除（extracorporeal carbon dioxide removal，ECCO2R）装置降低二氧化碳分压水平，分为无泵动静脉回路、基于体外膜肺氧合的静脉回路、基于连续肾脏替代治疗的低流量静脉回路，对照组进行常规治疗。报道结局指标包括死亡风险、机械通气时间、PaO2/FiO2、pH、二氧化碳分压水平、ICU住院时间等疗效相关指标，以及溶血、出血等安全性相关指标，证据质量多为低或极低。
收益：（1）无泵动静脉回路亚组，1项RCT研究显示，相比于常规治疗，接受ECCO2R的ARDS患者的短期无呼吸机时间可能会略有提高（RCT=1，n=79，MD=0.7 d，95%CI：-3.06，4.46），低质量证据；中期无呼吸机时间可能有所提高（RCT=1，n=79，MD=4，95%CI：-5.05，13.05），低质量证据。（2）基于体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）的静脉回路亚组，1项观察性研究显示，相比于常规治疗，该类型的ECCO2R技术可能会降低短期的死亡风险（OS=1，n=139，RR=0.78，95%CI：0.39，1.54），极低质量证据。短期机械通气时间可能会缩短（RCT=1，n=40，MD=-14.84 d，95%CI：-23.28，-6.4），低质量证据。可能会减少ICU住院时间（RCT=1，n=40，MD=-0.4 d，95%CI：-12.05，11.25），极低质量证据；可能会减少总住院时间（RCT=1，n=40，MD=-16.46 d，95%CI：-23.70，-9.22），极低质量证据。
损害和负担：（1）无泵动静脉回路亚组，1项RCT显示，相比于常规治疗，中期死亡风险可能会有小幅度升高（RCT=1，n=79，RR=1.14，95%CI：0.42，3.08），低质量证据，每1 000例接受治疗的患者中可能会增加22例死亡（95%CI：-89，320）。同时ICU住院时间可能会有所增加（RCT=1，n=79，MD=11.6 d，95%CI：0.07，23.13），低质量证据；总住院时间可能会有所增加（RCT=1，n=79，MD=8.4 d，95%CI：0.48，16.32），低质量证据。（2）基于ECMO的静脉回路亚组，1项RCT显示，相比于常规治疗，该类型的ECCO2R技术可能会造成短期死亡风险小幅度升高（RCT=1，n=40，RR=1.15，95%CI：0.71，1.88），低质量证据，每1 000例接受治疗的患者可能会增加87例死亡（95%CI：-168，509）。对于患者的短期死亡风险，该RCT与观察性研究的效应方向不一致，且均为低或极低质量证据，说明目前对该效应无确切把握。一项观察性研究显示，相比于常规治疗，该类型的ECCO2R技术可能会影响短期的PaO2/FiO2（OS=1，n=32，MD=-80 d，95%CI：-118.89，-41.11），证据质量极低。
其他：基于连续肾脏替代治疗的低流量静脉回路，关于此种回路未发现RCT证据，因此相比于常规治疗，不清楚收益或受损的程度。3项观察性研究显示，ARDS患者接受ECCO2R技术的短期死亡风险为41%（95%CI：0.27，0.56），证据质量极低。2项观察性研究显示短期的平均机械通气时间为19.64 d（95%CI：11.78，27.50），证据质量极低。1项观察性研究显示，短期的平均PaO2/FiO2为184.00 mmHg（95%CI：153.87，214.13），证据质量极低。
推荐意见：指南专家组建议在设备可及、技术可行的前提下，针对无凝血功能障碍或出血风险的中重度ARDS患者，可以考虑在常规治疗的基础上实施ECCO2R治疗。对采用肺保护性通气并且联合俯卧位通气的ARDS患者，如驱动压≥15 cmH2O，通气频率＞30次/min，仍存在高碳酸血症且pH＜7.25，但不满足使用ECMO的低氧血症标准，可考虑进行ECCO2R（有条件推荐，低质量证据）。
推荐说明：该临床问题下的研究数据有限，符合纳入标准的RCT研究和观察性研究在关键指标的获益上的证据体质量均为低或者极低，并且两类研究证据所显示的干预效应方向不一致（例如短期死亡风险），表明目前观察到的疗效和安全性存在不确定性。ECCO2R技术带来的获益主要体现在无呼吸机支持天数的增加上（平均增加4 d），但临床专家组认为ECCO2R技术为有创治疗措施，所以上述获益可能并不能抵消相应的损害。另外，此项干预措施的实施技术复杂、操作难度大，且干预设备在中国未上市导致临床可及性差。在实施过程中可能导致出血事件发生，所以临床专家组根据经验判断患者之间对此的价值偏好可能有差异。因此综合上述考量，临床专家组做出有条件推荐。
7.相比于仰卧位通气，采用俯卧位通气能否改善ARDS患者的临床结局（死亡风险、无呼吸机支持天数等）？
证据总结：共发现23项RCT（共25篇文献报道）［112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136］，发表年份2001—2022，纳入样本量26～474例不等（共3 583例）的ARDS/ALI患者。患者均接受机械通气治疗，平均年龄在18～76岁之间，基线PaO2/FiO2平均值在59～303 mmHg之间。干预组采用每日俯卧位通气，时间大于10～20 h/d，对照组进行仰卧位通气。报道结局指标包括死亡风险、机械通气时间、PaO2/FiO2、ICU住院时间、总住院时间等疗效相关指标，以及脱管、气胸等安全性相关指标，关键结局指标证据质量多为中等或高。
收益：纳入研究显示，相对于仰卧位通气组，接受俯卧位通气的患者在诸多关键临床指标上均可能得到获益，短期和中期的死亡风险可能会有中等程度或显著的降低［短期：RCT=10，n=1 817，RR=0.56，95%CI：0.47，0.66，每1 000例接受治疗的患者可能减少141例死亡（95%CI：-170，-109），高质量证据；中期：RCT=5，n=786，RR=0.62，95%CI：0.51，0.76，每1 000例接受治疗的患者可能会减少 151例死亡（95%CI：-195，96），中等质量证据］。短期和中期的无呼吸机支持天数可能会有中等至显著的提高（短期：RCT=1，n=466，MD=4 d，95%CI：2.27，5.73，高质量证据；中期：RCT=1，n=466，MD=14 d，95%CI：7.45，20.55，高质量证据）。短期机械通气时间可能会有中等程度降低（RCT=5，n=658，MD=-4.04 d，95%CI：-4.43，-3.64，低质量证据）。短期的PaO2/FiO2可能会略有提高，但此效应有不确定性（RCT=12，n=1 258，MD=20.12 mmHg，95%CI：17.40，22.84，低质量证据）。
损害和负担：在部分重要（但是非关键）指标上俯卧位通气组可能会有微小程度的负担，比如短期和中期气胸的发生风险可能会稍有升高（短期：RCT=1，n=116，RR=2.14，95%CI：0.20，22.98，每1 000例接受治疗的患者可能会增加19例（95%CI：-13，366），极低质量证据；中期：RCT=2，n=506，RR=1.23，95%CI：0.63，2.43，每1 000例接受治疗的患者可能会增加13例（95%CI：-21，81），低质量证据。一项RCT显示干预组住院时间可能会升高（n=40，MD=5.8 d，95%CI：-7.94，19.54，极低质量证据），但是临床专家组认为在ARDS人群中影响总住院时间的因素诸多，故不能判断该受损来自于俯卧位通气的影响，依据目前证据不能断定组间差异。
推荐意见：指南专家组推荐中重度ARDS患者在常规治疗的基础上实施俯卧位通气，每天不少于12 h（强推荐，中等质量证据）。
推荐说明：目前纳入研究的证据多数来自中重度ARDS患者，各项关键临床结局指标均显示中等至大程度获益，例如降低短期和中期死亡风险，减少无呼吸机支持天数，缩短机械通气时间以及ICU住院时间，同时它可能导致的临床负担较小，主要体现在短期和中期气胸发生风险可能会稍有升高。专家组判断俯卧位通气治疗有可能会给患者带来中等程度临床获益。实施俯卧位通气会额外占用护理资源，但是没有找到相关的成本效果分析研究。该措施实施成本低，临床上可接受度和可行性均良好，且患者的价值偏好也无重大差异（据专家经验判断），所以综合考虑专家组认为干预措施带来的利大于弊。
8. ARDS患者拔管后，哪种给氧方式可以更好地改善临床结局（再次插管率，死亡风险等）：传统氧疗，HFNO，或无创正压通气？
证据总结：共发现4项RCT［137, 138, 139, 140］，发表年份2019—2021，纳入样本量60～90例不等（共301例）的ARDS患者。患者均接受机械通气治疗，平均年龄在23～87岁之间，基线PaO2/FiO2平均值在200.0～381.2 mmHg之间。4项RCT的干预组患者在拔管后均接受HFNO，其中2项RCT的对照组患者接受文丘里面罩或导管给氧，另2项RCT的对照组患者则接受无创正压通气，HFNO流量为40～50 L/min，面罩氧流量为5～8 L/min。报道结局指标包括再插管率、死亡风险、无呼吸机支持天数、机械通气时间、PaO2/FiO2、ICU住院时间等疗效相关指标，证据质量均为低或极低。
收益：与传统氧疗相比，拔管后接受HFNO的ARDS患者的短期机械通气时间可能会缩短（RCT=1，n=90，MD=-2.6 d，95%CI：-3.26，-1.94，中等质量证据），短期PaO2/FiO2可能会有微小程度改善（RCT=1，n=90，MD=68.4 mmHg，95%CI：38.14，98.66，中等质量证据）。短期再插管风险可能会有所降低（RCT=2，n=178，RR=0.2，95%CI：0.07，0.56），每1 000例患者降低180例（95%CI：-209，-99），中等证据质量。短期死亡风险可能会有所降低（RCT=1，n=90，RR=0.38，95%CI：0.15，0.99），每1 000例患者减少179例（95%CI：-246，-3），低质量证据，该效应可能存在不稳定性。
与无创正压通气相比，拔管后接受HFNO的ARDS患者在以下各项临床指标上均可能会有获益，包括短期的再插管风险可能会降低（RCT=2，n=123，RR=0.32，95%CI：0.09，1.11），每1 000例接受治疗的患者可能减少108例再插管（95%CI：-144，17），低质量证据。短期的死亡风险可能会降低（RCT=2，n=123，RR=0.21，95%CI：0.05，0.94），每1 000例接受治疗的患者可能会减少125例死亡（95%CI：-115，-10），低质量证据。患者的住院时间可能会有显著的下降（RCT=1，n=63，MD=-6.88 d，95%CI：-12.76，-1），低质量证据。
损害和负担：目前纳入研究未观察到明显的临床负担或者损害，也未发现研究报道额外的成本或花费。
推荐意见：对于拔管后的ARDS患者，与传统氧疗或无创正压通气相比，指南专家组建议使用 HFNO，并根据患者的临床情况及时调整（弱推荐，低质量证据）。
推荐说明：HFNO与传统氧疗或者无创正压通气相比可能在一些重要临床指标方面给患者带来不同程度的获益，例如机械通气时间小幅度下降，PaO2/FiO2小幅度升高，ICU住院时间以及总住院时间均呈下降趋势，再插管率和死亡风险也可能下降。目前纳入的研究未报道与HFNO相关的临床负担，但是专家组认为HFNO和无创正压通气有时会导致延迟再插管而延误治疗时机，影响患者的预后。专家组根据经验判断HFNO的成本适中，临床可及性好，在用户群中的可接受度高，患者的价值偏好也无重大差异。因此，综合考虑专家组认为干预措施带来的利大于弊。
9.肺部超声能否取代X线或CT，应用于疑似ARDS患者的确诊？
证据总结：共发现3项诊断类临床研究［141, 142, 143］，发表年份2018—2022，纳入样本量51～456例不等（共587例）的疑似ARDS患者，其中2项研究共507例患者来自ICU，患病率为47.4%和64.7%，另1项研究的共80例为有心肺相关指征的普通入院患者，未报道ARDS的患病率。患者的年龄范围在62～97岁之间，平均PaO2/FiO2在140.45～218.00 mmHg之间。1项研究比较了肺部超声与X线对疑似ARDS的诊断效能，2项研究比较了肺部超声和CT对疑似ARDS的诊断效能。报道结局指标主要是敏感度和特异度。
收益：1项研究（n=456）报道了以X线为金标准，肺部超声诊断ARDS的灵敏度和特异度分别是0.694和0.655。1项研究（n=51）报道了以CT为金标准，肺部超声诊断ARDS的灵敏度和特异度分别是0.970和0.833。1项研究（n=80）报道了以CT结合临床综合诊断作为金标准，肺部超声诊断ARDS的特异度是0.974。证据质量为极低。
损害和负担：1项研究（n=456）报道显示，以X线为诊断标准，肺部超声可能会导致31%（95%CI：0.24，0.37）的ARDS患者未被确诊并延误治疗时机，同时可能会有33%（95%CI：0.27，0.39）的非ARDS患者被误诊为ARDS，可能造成不必要的治疗伤害与花费负担。1项研究（n=51）报道显示，以胸部CT为诊断标准，肺部超声可能会造成3%的ARDS患者未被确诊，同时可能会有17%的非ARDS患者被误诊为ARDS。1项研究（n=80）报道显示，以胸部CT结合临床综合诊断为诊断标准，肺部超声可能会造成3%（95%CI：0，0.09）的非ARDS患者被误诊为ARDS。
推荐意见：针对疑似ARDS患者，指南专家组建议在以下情况下使用肺部超声：（1）肺部超声可考虑作为X线和CT之前的筛查手段，但是潜在的高假阳性和假阴性率值得关注；（2）在X线和CT不可及，或者患者情况不允许（主要包括病情危重，无法转运或转运风险高的患者）接受X线或CT检查的情况下使用；（3）肺部超声可考虑作为疑似ARDS患者的日常病情评估手段之一。（有条件推荐，极低证据质量）。
实施建议：建议针对疑似ARDS患者的肺部超声影像，由两名临床医生独立进行解读，以提高诊断结果的准确性。
推荐说明：目前纳入证据仅3项临床研究且样本量较少，显示肺部超声相比于X线或CT具备一定的筛查诊断价值，但同时可能存在非ARDS患者被误诊为ARDS继而造成额外的治疗伤害与医疗费用负担，以及真正的ARDS患者未被确诊并延误治疗时机的风险，整体证据把握度较低。针对上述的不同诊断方式对患者结局（死亡风险、严重程度进展等）的影响，未发现相关证据报道。在充分考虑了当前临床获益与风险的利弊平衡，参考证据体的不确定性，以及诊断方式的可行性、可接受度和对卫生服务公平性的影响后，专家组认为X线和CT作为临床诊断标准，存在放射性，长期操作会影响医护人员健康，同时CT的价格较昂贵，并且病情危重患者难以完成；肺部超声可及性较好，同时具有无创、无放射性、低花费、方便快捷的优点，因此有条件推荐；需要注意的是肺部超声相比于X线或CT图像解读难度较高，对医护人员的专业知识和技术水平要求高，同时需要一定的临床经验，不熟练的操作者对肺部超声的图像解读可能会有主观性，导致误诊。
引用：中国研究型医院学会危重医学专委会, 宁波诺丁汉大学GRADE中心. 中国成人急性呼吸窘迫综合征（ARDS）诊断与非机械通气治疗指南（2023）[J]. 中国研究型医院, 2023, 10(5): 9-24.
集锦：临床各种操作技术——视频、流程、规范、技巧等（收藏版）