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氨甲环酸——一种有前景但有局限性的止血药：叙述性综述

临床大师 离床医学 2024年09月29日 00:02

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翻译 上海市公共卫生临床中心 麻醉科 俞立奇
概述
氨甲环酸（TXA）是一种合成的抗纤维蛋白溶解剂，几十年来一直用于减少手术期间和创伤后的失血量。TXA传统上用于减少各种临床情况下的出血，如月经过多、血友病或其他出血性疾病。许多研究表明，TXA在减少失血和输血需求方面具有疗效。最近，人们对TXA在传统用途之外的潜在应用越来越感兴趣，研究调查了TXA在产后出血、心脏手术、创伤、神经外科和骨科手术中的应用。尽管TXA被广泛使用且适应症不断扩大，但缺乏关于TXA安全和适当使用的数据。最近的临床试验发现，TXA的长期益处存在各种潜在风险和局限性。本综述总结了TXA的临床应用和局限性。
关键词
输血；心脏外科手术；出血；神经外科；骨科手术；产后出血；氨甲环酸；创伤。

重视严重创伤后氨甲环酸的及时使用

氨甲环酸围术期应用进展

一图了解氨甲环酸临床应用

氨甲环酸在创伤救治中的应用研究进展

氨甲环酸治疗急性消化道出血的有效性

引言
氨甲环酸（TXA）是20世纪60年代开发的一种合成抗纤维蛋白溶解剂，几十年来一直用于治疗出血性疾病。TXA通过预防纤维蛋白凝块的分解来减少出血，并通过抑制纤溶酶原对纤溶酶的激活来减少失血，其效力是ε-氨基己酸的8-10倍。
TXA首先用于月经大出血的女性和遗传性出血性疾病患者。然而，随后的研究表明，TXA可以通过降低出血风险和输血需求，显著降低创伤或手术后出血导致的死亡风险。由于其止血作用，TXA已被用于治疗出血性疾病，包括创伤、产科和妇科疾病以及胃肠道出血，甚至在外科手术领域。当前，TXA被列入世界卫生组织（世界卫生组织）基本药物示范清单，人们对TXA在产后出血（PPH）、手术出血和创伤等各种临床环境中的使用越来越感兴趣。最近的一项大型临床试验（围手术期缺血评估-3；POISE-3）显示，TXA可显著降低接受非心脏手术的有出血和心血管事件风险的患者发生危及生命或严重出血的发生率。然而，关于TXA的临床使用和安全性的数据有限，只有在进行大规模临床试验的地区除外。此外，最近的临床试验报告了令人失望的结果，表明TXA与有利的长期结果或功能改善无关。TXA的临床应用也有潜在的风险，如癫痫发作和血栓形成，以及局限性（例如，最佳剂量或给药时间未知）。本综述基于迄今为止进行的先前临床试验，总结了TXA的各种临床用途及其局限性。
凝血级联、纤溶系统和TXA的作用机制
凝血级联和纤溶系统是维持止血和体内凝血与出血之间平衡的互补系统。当血管内皮壁受损时，血小板活化会导致血管收缩和血小板聚集，通过激活凝血级联反应促进血小板塞和凝血酶的形成。凝血酶激活的纤维蛋白原形成纤维蛋白交联，以增强由红细胞、白细胞、血小板、纤维蛋白原、纤维蛋白和纤溶酶原组成的血栓。同时，局部纤溶可防止血栓形成失控导致的全身扩散。血管内皮中纤溶酶原激活物（PA）的局部激活将纤溶酶原转化为纤溶酶，导致血栓形成部位的纤维蛋白溶解。同样，凝血过程受到抗纤溶系统的严格调节，以防止过度凝血，这可能导致血栓形成或血管中血栓的形成。纤溶系统受到严格调节，以防止因过度激活而出血。然而，在分娩、创伤、手术或体外循环等情况下，凝血病可能是由全身纤溶激活引起的，这可能会促进纤溶过度激活，超出一个人的生理调节能力。
TXA是一种抗纤维蛋白溶解剂，通过与赖氨酸结合位点结合来防止纤维蛋白降解，其中纤溶酶原和纤溶酶与纤维蛋白结合，从而抑制其纤溶活性。TXA不会直接影响凝血级联反应，但通过抑制纤溶系统和稳定血栓间接支持凝血过程，这有助于防止过度出血。

TXA的药理学
TXA的峰值血药浓度在口服给药3小时内和静脉注射给药1小时内达到。TXA分布的体积约为9-12升，其蛋白质结合率较低，约为3%。TXA沉积在组织中，并迅速扩散到关节滑膜或滑膜中，从而维持相似的血液和关节腔浓度。静脉注射10mg/kg TXA后，TXA穿过血脑屏障，其在脑脊液中的浓度为其血液浓度的1/10。在孕妇中，当血浆浓度为10-53μg/ml时，TXA的胎盘浓度为4-31μg/ml。此外，TXA对母乳喂养的女性是安全的。
TXA的半衰期约为2-3小时，但其生物半衰期约为80分钟。静脉注射10mg/kg TXA后，30%在一小时内排出，90%在24小时内以不变的形式排出。肾清除率等于血浆清除率，范围为110至116 ml/min；因此，对于肾功能受损的患者，由于血浆浓度增加，应减少剂量。根据对接受心脏手术的慢性肾病（CKD）患者的药代动力学研究，虽然CKD本身不是禁忌症，但应实施基于CKD分期和肾小球滤过率的优化给药方案，因为CKD 3期或更高的患者血浆TXA浓度会在很长一段时间内升高。
根据TXA的血浆浓度比较纤溶效果的研究发现，对于100%的纤溶抑制，血浆浓度为100μg/ml，而对于80%的纤溶控制，血浆浓度是10-20μg/ml。一般来说，80%的纤溶抑制被认为足以用于临床。然而，对于处于高纤溶状态的患者，如正在接受体外循环手术的患者，可能需要更高的血浆浓度来维持TXA的有效性。因此，应根据患者的凝血状态、临床情况和手术程序，通过调整TXA的剂量和给药时间，最大限度地发挥抗纤溶作用，尽量减少不良反应。
TXA的应用
产科领域
尽管TXA是为了降低PPH而开发的，PPH是孕产妇死亡和发病的重要原因，但纤溶亢进对严重PPH出血的影响程度尚不清楚。同样，在产科领域使用TXA的临床试验在总体收益方面显示出模糊的结果（表1）。
表1 ：氨甲环酸在产科应用的临床试验。WOMAN试验：世界产妇抗纤溶试验，TRAAP1：氨甲环酸预防阴道分娩后产后出血研究，TRAAP2：氨甲环酸预防剖宫产后产后出血的研究，PPH：产后出血，TXA：氨甲环酸，RBC：红细胞，RR：相对风险。

WOMAN（世界产妇抗纤溶）试验是一项大规模随机临床试验（RCT），涉及中低收入国家20060名患有PPH的孕妇。与对照组相比，接受1-2g TXA治疗的组因出血导致的相对死亡风险降低了19%（出血导致的死亡率为1.5%，而安慰剂组为1.9%）。当在分娩后3小时内给予TXA时，效果最佳，出血导致的相对死亡率降低了31%（出血导致的死亡率为1.2%，而安慰剂为1.7%）。尽管有人批评这些结果在医疗环境和基础设施更好的发达国家是不可能实现的，但世界卫生组织建议在所有情况下使用TXA作为PPH的标准治疗方法。然而，TRAAP1（氨甲环酸预防阴道分娩后产后出血）研究，一项针对4079名孕妇的随机对照试验显示，服用1克TXA并没有降低PPH的发生率，PPH定义为失血量≥500毫升（8.1%对安慰剂的9.8%）。TRAAP2（氨甲环酸预防剖宫产术后产后出血）研究评估了4551名剖宫产患者产后出血的发生率。尽管该随机对照试验显示，在接受1g TXA治疗的组中，PPH的发病率降低（26.7%对bo地区的31.6%），但两组之间的平均出血量差异为100 ml；因此，TXA的临床优势无法确定。此外，最近的系统评价和数据分析报告称，TXA似乎并不能减少剖宫产、输血或子宫切除术后的出血量。此外，最近的一项包括倾向匹配分析的回顾性研究显示，早期接受TXA的PPH女性与晚期接受TXA或根本不接受TXA女性的孕产妇发病率和死亡率没有差异（比值比[OR]:0.92，95%CI[0.66,1.27]）。
因此，需要使用粘弹性功能凝血测定的目标导向治疗方案来准确有效地治疗妊娠期PPH。例如，在最近的一项人群药物动力学分析研究中，预测分娩后1小时内600-650毫克的TXA剂量足以预防PPH。最近世界卫生组织对PPH治疗的建议强调，所有PPH病例应在发病后3小时内尽快服用1 g TXA（静脉内超过10分钟；100 mg/min）。
心脏手术
由于大量结果表明，无论是否存在体外循环，TXA都有助于减少心脏手术中的出血和输血，因此指南一直建议在心脏手术中使用TXA。最近的指南强烈建议使用TXA来减少出血和输血量（IA级，A级），即使在非体外循环冠状动脉旁路移植术（CABG）手术（IIA级，B-R级）中也可以发现这些优势。TXA也被报道对深低温停循环患者有帮助，可以促进纤维蛋白溶解。自2008年美国食品和药物管理局禁用抑肽酶以来，TXA的使用迅速增加。然而，严重并发症的报告，特别是癫痫发作或血栓形成等不良神经事件的报告也有所增加。国际微创心胸外科学会建议，年龄≥50岁接受体外循环心脏手术的患者，其TXA总量不得超过100mg/kg，以避免潜在的神经毒性并发症。已经进行了几项临床试验来评估TXA的有效性和并发症的风险（表2）。阿司匹林和氨甲环酸用于冠状动脉手术（ATACAS）试验解决了与TXA相关的血栓形成的潜在风险。该试验证实，TXA可以降低冠状动脉旁路移植术中因大出血或心脏压塞引起的输血或再次手术的发生率（安慰剂为1.4%对2.8%；P=0.001），而不会增加30天死亡率或血栓形成引起的并发症（心肌梗死、脑梗死、肺栓塞、肾功能衰竭、肠系膜血管栓塞等）。此外，在1年的随访中，没有发现主要不良心血管事件的差异。有趣的是，由于ATACAS试验期间癫痫发作的风险，TXA的剂量减少了一半，从最初的100mg/kg减少到50mg/kg。无论使用50 mg/kg还是100 mg/kg TXA，所有患者的癫痫发作发生率均显著较高（与安慰剂对比为0.7%对0.1%；P=0.002）。然而，癫痫发作的风险似乎是剂量依赖性的，更高的风险与更高的剂量有关。2019年进行的一项荟萃分析显示，低剂量TXA（仅<50 mg/kg推注或≤10 mg/kg推注+1 mg/kg/h输注）和高剂量（仅≥50mg/kg推注或>10mg/kg推注+1mg/kg/h输注）TXA都导致输血量减少。然而，与低剂量相比，高剂量TXA的癫痫发作风险高4.83倍。

表2 ：氨甲环酸在心脏外科应用的临床试验。ATACAS：阿司匹林和氨甲环酸用于冠状动脉手术的试验，OPTIMAL：不同氨甲环甲酸方案在体外循环心脏手术中的结果影响试验，CABG：冠状动脉旁路移植术，RR：相对风险。
因此，目前推荐用于心脏手术的TXA剂量正在减少。此外，这得到了CKD患者基于人群的药代动力学分析的支持，该分析表明，在25-30mg/kg的较低剂量TXA推注下，血浆浓度达到足够高的水平，可以100%抑制纤溶。由于CKD患者血浆TXA浓度升高可能导致并发症的风险，因此必须优化该患者群体的剂量。最近的研究表明，高剂量TXA（30mg/kg推注+16mg/kg/h输注+2mg/kg预充）可用于高危出血患者，低剂量TXA（10mg/kg推注+1-2mg/kg/h输注+1mg/kg预充）用于低风险出血患者。然而，需要与TXA在治疗浓度和粘弹性成像下的客观临床效果相关的给药策略。
创伤
创伤患者可能会出现对纤维蛋白溶解的生理反应失衡，这可能导致纤维蛋白溶解过高或过低。由于纤溶相关的凝血功能障碍导致的严重失血是死亡率增加的原因。这是创伤后死亡的一个重要可控原因，可以使用粘弹性凝血测定的最新进展快速准确地进行评估。当使用旋转血栓弹性测定法评估创伤患者时，60%的患者表现出纤溶亢进，这些患者的28天死亡率明显高于正常患者（12%对1%的对照组；P<0.001）。实验室研究表明，TXA抑制了这种类型的过度纤溶。

已经进行了几项大规模的临床试验来评估TXA对创伤患者的影响（表3）。重大出血中抗纤溶药物的临床随机化（CRASH-2）试验表明，TXA降低了创伤患者的死亡率，特别是出血引起的死亡率（4.9%对安慰剂的5.7%）。在创伤后3小时内，如果可能的话，在1小时内给予TXA，效果最佳。然而，CRASH-2试验中的大多数受试者没有接受基于创伤患者最新管理指南的治疗，只有不到2%的受试者接受了快速输血或专门的重症监护，或接受了损伤控制手术或血管造影。因此，需要进一步的研究来确定TXA在专业创伤管理中对创伤患者的影响。实用性随机最佳血小板和血浆比值（PROP-PR）研究表明，TXA不会影响严重创伤患者的长期存活率。尽管在血栓弹性成像证实的纤维蛋白溶解过度的患者住院期间使用TXA提高了6小时的存活率，但就存活率和减少24小时输血需求而言，长期随访没有显示出任何益处。此外，尽管没有凝血相关并发症，但急性肾功能衰竭或多器官衰竭等并发症仍有所增加。最近的研究也对TXA在创伤患者中的有效性产生了怀疑，因为早期给药后（到达医院前）缺乏对长期生存益处的支持。
因此，为了在创伤患者中正确使用TXA，有必要使用重复的粘弹性凝血试验根据纤溶状态调整剂量。由于目前没有创伤患者TXA的药代动力学数据，建议将1 g TXA作为负荷剂量给药，然后根据粘弹性测试是否存在纤溶亢进，在4-8小时内连续输注。目前正在进行一项关于TXA在先进创伤患者管理系统（创伤凝血障碍和出血的院前抗纤维蛋白溶解药物；PATCH）中的作用的研究。

表3 ：氨甲环酸治疗创伤患者的临床试验。CRASH-3：氨甲环酸对TBI（创伤性脑损伤）患者死亡和残疾影响的试验，PROPPR：实用、随机最佳血小板和血浆比值，TXA：氨甲环酸，RR：相对风险，RBC：红细胞。

神经外科
TXA可用于减少神经外科患者的出血，因为即使出血量很小，这些患者的死亡风险也很高。据报道，TXA可以减少失血和输血需求，且不会产生与脑肿瘤和复杂颅底手术血栓形成相关的副作用。许多研究还报告称，TXA可将脑动脉瘤或蛛网膜下腔出血术后致命性出血和再出血的发生率降低高达40%。然而，鉴于脑梗死风险的增加，长期益处可能微乎其微。神经外科TXA的临床试验结果令人失望（表4）。根据氨甲环酸治疗超急性原发性脑出血（TICH-2）的研究，使用TXA对脑出血患者的90天长期生存率或功能改善没有显著影响。

表4 ：氨甲环酸在神经外科应用的临床试验。TICH-2：氨甲环酸治疗超急性原发性脑出血研究，CRASH-3：氨甲环酸对TBI（创伤性脑损伤）患者死亡和残疾影响的试验，GCS：格拉斯哥昏迷评分，ICH：颅内出血，CT：计算机断层扫描，TXA：氨甲环酸，aOR：调整后的比值比，RR：相对风险。
因此，尽管TXA有助于减少接受脑部手术的患者的出血，但在神经外科中使用TXA与血栓形成和脑梗塞的潜在风险有关；因此，不建议蛛网膜下腔出血患者常规使用TXA。由于创伤后纤维蛋白溶解的持续变化，在创伤性脑损伤患者中使用TXA也没有显示出长期益处。CRASH-3研究调查了TXA对创伤性脑损伤患者死亡和残疾的影响，表明轻度创伤性脑损伤的患者短期存活率有所提高，但在长期功能恢复方面没有益处。最近的一项研究还报告称，脑损伤患者早期（在抵达医院之前）使用TXA对长期存活率或功能恢复没有影响。
尽管目前神经外科中没有标准化的TXA应用方法，但建议在诊断脑动脉瘤后立即推注1g TXA，然后每6小时间歇性给药1g，直至手术或弹簧圈介入治疗完成或直到72小时。

骨科手术
TXA已被发现能有效减少骨科手术中的出血和输血量。根据对五家加拿大医院的回顾性队列研究，除去心脏手术，TXA最常见的手术用途是骨科手术（41%），特别是骨盆和髋关节手术。根据全关节置换术的临床实践指南，积极建议将TXA用于髋关节或膝关节置换手术，因为无论采用何种给药途径（即静脉注射、口服、局部应用等），TXA都能有效减少出血和输血需求，且无血栓形成的副作用风险（表5）。特别是，静脉注射1g TXA是关节成形术的常用剂量（中位剂量），尽管临床试验中评估的所有剂量都显示出有希望的结果。在皮肤切开前给予TXA对减少出血最有效，但手术期间额外给予TXA没有任何益处。在髋部骨折中使用TXA还可以减少失血量（平均差异：-273 ml，95%CI[-353,-193]，P<0.001）和输血量（RR:0.66，95%CI[0.56,0.78]，P<0.003），而不会增加血栓形成的风险（风险比：1.38，95%CI-[0.74,2.55]，P=0.31）。
骨科手术中TXA的最佳血浆浓度>10μg/ml。TXA可以通过多种途径给药，但最常用的是静脉注射10-20mg/kg的推注或多次分次给药。一项荟萃分析表明，关节内和静脉内联合注射比单独关节内注射更有效。

表5 ：骨科手术使用TXA降低输血和/或失血风险的临床实践指南摘要。
骨科TXA并发症很少见。即使在冠状动脉疾病患者或冠状动脉支架植入时间>8年的患者的关节成形术中使用TXA，并发症的风险，如静脉血栓形成或心肌梗死，也没有增加。此外，尚未发现骨科手术中使用的TXA剂量（10-20mg/kg）会增加癫痫发作的风险。然而，由于迄今为止还没有进行大规模的前瞻性研究，因此建议对血栓形成并发症风险较高的患者保持谨慎，例如有近期脑梗死、冠状动脉支架置入和高凝病史的患者。

氨甲环酸的临床应用及其局限性
表6和图1总结了先前研究提出的TXA适应症和给药策略。然而，正如本文所述，TXA的临床应用存在局限性和潜在风险，必须加以考虑。首先，TXA可能并非对所有人群都有效。有效性可能取决于TXA给药的时间，以防止出血进展或凝血障碍的发展，实现抗纤维蛋白溶解和血栓形成前期作用，出血机制和患者的合并症之间最佳平衡所需的TXA剂量。其次，由于TXA与癫痫发作风险增加有关，建议谨慎，特别是在高剂量下。第三，建议对有血栓并发症风险的患者使用TXA时谨慎。第四，由于TXA是由肾脏分泌的，肾功能不全的患者需要调整剂量并保持谨慎。最后，缺乏关于特定患者群体（如肾或肝损伤患者）使用TXA的数据。此外，还缺乏关于与抗凝剂和抗血小板药物等潜在药物相互作用的研究。

表6 ：氨甲环酸的临床应用

图1 ：氨甲环酸（TXA）的优点和局限性。尽管TXA降低了出血和输血的风险，但TXA给药的长期结果仍不确定。由于其局限性和潜在的危险性，TXA应在医疗监督下谨慎使用，并应仔细权衡每位患者的益处和风险。

结论
TXA是一种抗纤维蛋白溶解剂，除了传统用于月经出血或血友病外，它还逐渐应用于各种场合。TXA在产科、创伤和各种手术中得到了积极的应用。然而，与TXA给药相关的长期结果尚不确定，局限性和潜在危险风险仍然令人担忧。TXA的有益作用和并发症似乎呈剂量依赖性，其药代动力学和药效学因给药途径、剂量、时间和患者特征而异。因此，应在医疗监督下谨慎使用TXA。应根据适应症仔细权衡每位患者使用TXA的益处和风险。TXA给药的最佳剂量和时间仍有待研究，可能因出血的类型和严重程度而异。需要进一步的研究来选择适合使用TXA的患者，并确定各种临床环境中的最佳剂量。
原文地址：Korean J Anesthesiol 2024;77(4):411-422 .Doi : https://doi.org/10.4097/kja.23530
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