王立平/闵斌研究组Neuron：探究大脑额叶皮层在工作记忆中的灵活控制 | Cell Press对话科学家

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2024年8月22日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）王立平研究组和临港实验室闵斌研究组在Cell Press细胞出版社旗下期刊Neuron在线发表题为“Flexible Control of Sequence Working Memory in Macaque Frontal Cortex”的研究论文。该研究通过在清醒猕猴上进行多通道电生理记录，发现在猕猴额叶皮层内存在对感觉信息和序列工作记忆信息可分离的群体编码，在这些子空间内的神经动态反映了对序列工作记忆的灵活控制，并且能很好地对应猕猴的行为。

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在日常生活中，我们常常需要灵活地对事件进行排序，例如规划每日任务或安排出行路线。当大脑在编码事件序列时，必须将特定事件准确地分配到特定顺序中，这涉及到对信息的控制问题：信息需要以灵活且有序的方式更新到工作记忆中，并在序列工作记忆（SWM）中稳定地保持，避免相互干扰^1,2。在之前的研究中发现，额叶皮层的神经状态，可以分解成多个低维的次序子空间，分别储存对应的序列工作记忆内容³，但序列工作记忆控制的神经动态尚未得到充分研究。

为探究大脑如何灵活地控制事件信息及其顺序，研究人员训练猕猴进行视觉空间位置序列的排序任务(图1)。在每个试次中，猕猴需要记住屏幕上闪现的1至3个视觉空间位置的序列，并在不同实验组中分别以正向（Forward）或逆向（Backward）的方式调整信息的顺序进行汇报。

图1：视觉空间位置序列排序任务。在每个试次中，一个包含1,2或者3个空间位置的序列（序列内的空间位置不会重复）会闪现在屏幕上。猴子需要记住呈现的序列，并且用正向（Forward）或者逆向（Backward）的方式汇报。

研究人员利用高通量电极阵列在猕猴额叶皮层记录大量的神经元活动，进行神经元群体分析发现，在额叶皮层中，不管是正向任务（图2A）还是在逆向任务中（图2B）都存在可拆分的四个子空间：一个感觉信息子空间和三个记忆子空间；外界刺激首先进入公用的感觉子空间，其反映输入的空间位置信息，之后通过额叶的控制分别分配到不同记忆子空间，用于存储不同次序的空间位置信息。

额叶皮层会依据不同的任务条件，对序列工作记忆内容在空间（某个位置信息应该分配到哪个子空间）和时间（某个位置信息应该在什么时候进入到子空间）上进行精确而灵活的控制。比如序列abc，a信息在正向任务中，在第一个刺激出现进入感觉子空间后即被分配到记忆子空间-1；而在逆向任务中，会被分配到记忆子空间-3中，并且由于序列长度的不确定性导致分配进子空间的时间产生延迟。同时，这种信息分配和排列的机制不仅适用于处理长度为3的序列，还可以扩展到其他长度序列的条件（图2）。

图2 正向和逆向任务中的子空间泛化结果。(A)在正向任务中序列长度为3的试次分解的子空间泛化到其他序列长度试次的测试结果。解码器都是通过序列长度为3的正确试次进行训练。第一行是长度为3的数据交叉验证的正确率，中间和最后一行分别是用序列长度为2和序列长度为1的试次的测试结果。水平的线标注解码正确率显著高于随机水平的时间。（B）在逆向任务中的泛化结果，标注和A图一样。

这一研究揭示了额叶群体神经元在编码序列工作记忆中精细的神经动态，反映出额叶皮层在序列工作记忆方面潜在的更为普遍和抽象的控制机制。阐明额叶皮层对复杂认知的组合分解原理和其动态精确控制计算机制是理解高级认知功能的必要条件。

该研究第一作者为博士研究生陈静文、博士后张聪和研究助理胡沛烑，通讯作者为闵斌研究员和王立平研究员。该工作获得国家自然科学基金委、中国科学院和上海市的经费资助。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请陈静文博士研究生代表研究团队进行了专访，请她为大家做出进一步的深入解读。

CellPress：

本文的亮点是什么？

陈静文博士研究生：

我们在额叶皮层中发现了可分离的低维感觉子空间和记忆子空间，视觉空间位置信息在编码的过程中会先进入共同的感觉子空间，然后根据不同的任务要求被分配进入不同的记忆子空间进行储存，子空间中的动态反映了额叶皮层在序列工作记忆中的精确控制，并且能够反映猕猴的行为。

CellPress：

为什么选择序列工作记忆来研究记忆的控制问题？

陈静文博士研究生：

序列在日常生活中无处不在，语言表达、动作执行等过程都涉及对序列信息的精确编码和表征。序列工作记忆的独特性在于它不仅要求大脑同时维持多个信息，还必须按照特定的顺序进行储存，在编码过程中，大脑一方面需要维持和保护已有的信息不被遗忘或干扰，另一方面又要灵活地接收和整合新的信息，这是一个非常复杂的过程，需要精确的控制机制来确保信息能够正确地进行表征和存储。因此，序列工作记忆提供了一个理想的研究记忆的控制问题的框架，并且额叶皮层在序列工作记忆控制中的作用在以往的研究中还没有得到充分的探讨。

CellPress：

工作记忆控制过程在大脑中什么区域进行？

陈静文博士研究生：

在本研究中，我们发现额叶皮层内存在独立的低维感觉子空间和次序工作记忆子空间，因此，感觉输入、工作记忆以及它们的控制似乎都可以由同一个额叶回路实现。此前有研究认为，控制可能通过额叶皮层与感觉区域的双向连接，使感觉信息在进入额叶皮层子空间之前就受到控制，另一些研究则表明控制可能通过额叶皮层与基底神经节区域之间的交互进行。由于我们的研究没有记录其他脑区的活动，因此不能排除其他控制环路的存在，多个控制序列工作记忆的回路可能共存。

本文参考文献（上下划动查看）

1.O'Reilly, R.C., Braver, T.S., and Cohen, J.D. (1999). A Biologically Based Computational Model of Working Memory. In Models of Working Memory: Mechanisms of Active Maintenance and Executive Control, A. Miyake, and P. Shah, eds. (Cambridge University Press), pp. 375-411. https://doi.org/10.1017/CBO9781139174909.014.

2.Cohen, J.D., Braver, T.S., and O'Reilly, R.C. (1996). A computational approach to prefrontal cortex, cognitive control and schizophrenia: recent developments and current challenges. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 351, 1515-1527. https://doi.org/10.1098/rstb.1996.0138.

3.Xie, Y., Hu, P., Li, J., Chen, J., Song, W., Wang, X.J., Yang, T., Dehaene, S., Tang, S., Min, B., and Wang, L. (2022). Geometry of sequence working memory in macaque prefrontal cortex. Science 375, 632-639. https://doi.org/10.1126/science.abm0204.

作者介绍

陈静文

博士研究生

陈静文，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心博士研究生，研究方向为序列工作记忆，研究成果发表于Neuron。

张聪

博士后

张聪，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心博士后，研究方向涉及视觉感知、序列工作记忆和意识状态（麻醉）等领域。以清醒行为猕猴为主要研究对象，结合单通道和多通道的电生理记录手段，旨在探究大脑各种认知功能的神经机制。研究成果发表在Neuron、Cell Reports等期刊。

胡沛烑

博士研究生

胡沛烑，本科毕业于复旦大学物理系，2017年获学士学位。后于上海脑中心闵斌研究组和中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心王立平研究组担任研究助理，现于纽约大学心理系攻读博士，从事计算认知科学研究。研究成果发表在Science和Neuron。

相关论文信息

论文原文刊载于Cell Press细胞出版社

旗下期刊Neuron上

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▌论文标题：

Flexible Control of Sequence Working Memory in Macaque Frontal Cortex

▌论文网址：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0896627324005695

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.07.024

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