脓毒症相关性脑病诊断及病理生理机制
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脓毒症相关性脑病诊断及病理生理机制
脓毒症常伴有多器官功能障碍，表现在大脑为急性脑功能障碍，即脓毒症相关性脑病（sepsis-associated encephalopathy, SAE），又称脓毒症脑病；根据美国《精神障碍诊断与统计手册》第4版（DSM-Ⅳ）和第10版国际疾病分类（ICD-10），以"谵妄"取代"脑病"一词，将其命名为脓毒症相关性谵妄（sepsis-associated delirium, SAD），本文仍沿用熟知的SAE这一术语。SAE是指缺乏中枢神经系统直接感染、大脑结构异常和其他类型脑病（肝性脑病、肾性脑病）的临床或实验室证据，由全身炎症反应引起的弥散性脑功能障碍[1]。SAE在脓毒症中的发生率各报道不等，可高达70%[2]，它与致残率增加、住院时间增长、病死率增高相关[3]。它的临床表现从轻度的烦躁、注意力不集中、定向力障碍到重度的嗜睡、昏睡、昏迷；可为暂时性可逆的脑功能障碍，也可发展为不可逆的脑损伤。有研究发现脓毒症幸存者遗留了长期的致残性认知功能障碍，或记忆力、注意力、运算能力、视觉空间等功能损害。因无特异性检查或标记物且重症患者常使用镇静剂、机械通气、应用肌松药等治疗干预而使SAE的诊断变得困难。因此寻找合适的诊断方法、了解其病理生理机制对SAE早诊断、早治疗提供可能。
1 诊断
SAE缺乏高度特异的诊断标准，为一项排除性诊断，首先应排除可引起脑功能障碍的其他疾病或原因，如低血压、外周器官衰竭、低氧血症、癫痫持续状态、颅内器质性病变（如脓肿、血肿）、脑膜炎、渗透压失调、脑梗死、脑出血、中毒及药源性等原因引起的脑功能障碍，将脓毒症患者存在注意力、记忆力、定向力等不同程度的认知功能损害诊断为SAE[4]。评价可疑SAE的第一步是评估精神状态并识别脑病的特点。这在脓毒症早期是比较微小的改变，尤其容易被镇静药物的使用所混淆。临床上，常采用格拉斯哥昏迷量表（glasgow coma scale, GCS）、ICU谵妄评定方法和对ICU环境的适应能力等有效的诊断方法来评估患者的精神状态。第二步是观察并消除原发性的中枢神经病理变化，如脑血管意外、颅内感染等可能是引起意识水平变化的病因。第三步是确定感染源及病原体。SAE的诊断需要对大脑功能进行识别，主要依赖于临床、电生理及生化指标等。
由于SAE的辅助检查缺乏特异性，故尚未将其纳入到SAE的诊断标准中。随着研究的深入，相信这些检查会在SAE早期诊断和病情检测方面起到重要作用。研究者们一直试图寻找SAE特异的血清标记物及辅助检查，用以鉴别SAE与其他类型脑病，但到目前为止尚未找到具有足够高特异度和灵敏度的标记物及检查方法。
1.1 生物学标记物
S100β是一种钙离子结合蛋白，主要存在于脑的星形胶质细胞，有较高的脑组织特异性，在脑组织受损和血脑屏障破坏时，血清中的S100β升高。生理浓度的S100β蛋白具有神经营养作用；而高浓度的S100β蛋白则具有神经毒性，可增加大脑对缺血/缺氧的易感性，导致神经元死亡。神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）是参与细胞质糖酵解途径的一种烯醇化酶，属于细胞内酶，其在血中水平升高反映神经元受损。即S100β和NSE在SAE发生时都升高，但其特异性相对较低。有研究表明S100β和NSE可用于SAE的诊断及预后的判断。Zenaide和Gusmao-Flores[5]的研究发现入选的9个试验中7个试验的结果显示S100β与NSE的升高与SAE的发生相关，4个试验显示其浓度升高与脓毒症患者病死率增高相关，尽管需要更多的研究来证实这结果，但S100β和NSE可作为诊断脓毒症的一个有前景的标记物。
1.2 辅助检查
SAE患者的颅脑CT、MRI检查显示病变与卒中相似[6]。经颅多普勒超声（transcranial doppler, TCD）可以床旁无创、连续、实时地监测脑血流状态，尤其适用于重症患者。一项观察性研究显示，TCD检查可以预测脓毒症患者谵妄的发生[7]。脑电图（electroencephalogram，EEG）可作为诊断SAE较为敏感的工具，有研究表明脑电改变发生于脓毒症临床表现之前，但也有50%的非SAE患者发生脑电的改变[2]，即EEG的特异性较低，仅可作为辅助诊断。脑电改变主要有四种形式：过度θ波，以δ波为主，三相波，抑制或爆发性抑制。患者病情恶化时，更容易出现抑制波，较少出现θ波；δ波、三相波、抑制波在患者死亡前24 h最常见[8]，即脑电改变可用于预后的评定。Hosokawa等[9]的研究显示在入选的17个研究中，脓毒症患者中EEG异常的发生率报道是12%~100%，三相波的发生率是6%~12%，脓毒症患者中绝大多数患者存在脑电图和诱发电位的异常，尽管需要更多的临床数据支持，但有一定的证据支持脑电改变用于SAE的检测及脓毒症预后的预测。
2 SAE病理生理机制研究
SAE的病理生理机制还未完全明了，目前较为接受的几种机制如下：神经递质和氨基酸异常、脑血流改变及血液微循环障碍、炎症反应及氧化应激损伤。
2.1 神经递质和氨基酸的异常
有研究表明胆碱能通路以及γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺等受体表达与SAE相关[1]。脓毒症时的TNF-α等细胞因子激活了脑内小胶质细胞，进而使中枢神经系统释放炎症介质。这些炎症介质导致异常的神经功能，如谵妄和SAE等。胆碱能神经可通过抑制小胶质细胞活化来发挥神经保护作用并减少谵妄的持续时间。胆碱酯酶抑制剂利凡斯的明[10]、多奈哌齐[11]能减轻脓毒症大（小）鼠的记忆和认知损伤。去甲肾上腺素神经传递可能是影响SAE机制之一，相对于咪达唑仑、劳拉西泮和丙泊酚，选择性α2受体激动剂-右美托咪定能够改善脓毒症患者的脑功能[12]。
SAE患者有内皮细胞的受损，血脑屏障的破坏，导致具有神经毒性的物质更易通过，包括大脑中芳香族氨基酸的增多，脑脊液的芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）与支链氨基酸比例（芳/支）增高。芳香族氨基酸致假性神经递质增多或者导致脑内去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺浓度降低，出现意识改变[13]。
2.2 脑灌注与血液微循环的改变
脑血流的改变可能是SAE发展过程中的一个重要因素。炎症或低碳酸血症可引起脑血管的收缩，在脓毒症患者中，尤其是脓毒症休克或SAE患者，应保护脑血流避免其自动调节受损，BP低于临界阈值时会加重脑缺血。镇静药物可能会改变脑血管的活性而降低脑血流[14]。在临床研究中也观察到了SAE患者脑血管反应性的降低[15]。
脓毒症时，血管内皮可有不同程度的损伤，引起微血管血栓形成、毛细血管通透性增加、血管扩张及低血压等，从而致组织缺氧和器官损害，脑血管同样出现上述病变。Taccone等[16]用旁流暗视野电视显微镜直接观察到脓毒症绵羊的大脑皮质微循环障碍；在猪的脓毒症模型中，脓毒症后8 h脑皮质层血管周围明显水肿，星形胶质细胞足突肿胀、破裂、与血管内皮细胞分离，这些变化限制氧、营养物质及细胞代谢物在脑和血液之间的运输，破坏颅内环境平衡。这些内皮细胞功能障碍引起的微循环损伤和代谢的解耦联会进一步加重脑灌注的减少，而使脑组织缺氧和器官损害[17]。
2.3 炎症反应及氧化应激损伤
脓毒症时，微生物及其产物激活中性粒细胞和单核细胞等炎性细胞释放IL-1、IL-10、IL-6以及TNF-α等炎性因子。炎性因子使内皮细胞激活，引起内皮细胞选择素、血管细胞黏附分子、细胞间黏附分子-1的表达增加。内皮细胞激活、受损，使血管通透性增加、凝血功能改变，导致缺血或出血性损伤[18]。内皮细胞的激活还导致了血脑屏障的破坏，影响营养物质的转运和代谢产物的清除，导致神经毒性物质容易通过，从而加重炎症反应。
在炎症作用下，胶质细胞，尤其是小胶质细胞会分泌大量炎性因子和趋化因子。炎性因子和趋化因子参加固有免疫的防御机制，启动应答反应，调节中枢神经系统白细胞的募集，有助于组织的损伤和修复。促红细胞生成素可通过Janus激酶2/转录活化因子3和蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）通路介导神经保护作用而减轻脓毒症动物的认知功能缺陷[19,20]。米诺环素抑制小胶质细胞的激活能够减轻脑部氧化应激和炎症损伤且可减轻存活脓毒症大鼠认知功能的损害[21]。
炎症介质还可直接损伤线粒体膜，改变线粒体跨膜电位，氧化应激可导致呼吸链的酶受损，最终导致能量产生减少及自由基过表达，引起氧化应激损伤、胞内钙异常、促进凋亡和代谢衰竭等多种多样的后果[22]。靶作用于线粒体的肽SS-31可以恢复脓毒症时线粒体的损伤，也可以减轻脓毒症后小鼠的认知功能损害[23]。
炎症反应和活性氧相互发展与促进，共同引起脂质过氧化反应及蛋白质和DNA的氧化损伤，导致细胞损伤甚至坏死，而脂质过氧化反应可触发细胞膜流动性和通透性改变，最终引起细胞凋亡[24]。白藜芦醇降低了海马区细胞的凋亡，并抑制了NOD样受体蛋白3/IL-1β轴的活化，降低IL-1β的释放[25]，改善了脓毒症小鼠的空间学习记忆[26]。
3 治疗
在SAE的治疗中，最根本的治疗是对原发病的治疗，如合适的抗生素、脓肿部位的手术引流、血流动力学支持、终末器官的特异治疗等，针对脑病的治疗主要是对症治疗。被证明有效的治疗包括：恢复正常的睡眠觉醒周期、早期活动、鼓励患者口服液体预防脱水、经常提供线索确定日期和位置以及住院原因，注意视觉和听觉障碍等。在处理谵妄时，首先要发现并停用抗胆碱能、组胺能和其他精神药物。也要识别其他可立即更改的风险因素，比如膀胱导管和肢体约束，当治疗不需要时及时移除[4]。
较多的可能用于治疗脓毒症（间接治疗SAE）的药物被证实无效，如一氧化氮抑制剂、Toll样受体4的拮抗剂TAK242、非选择性诱导型一氧化氮和酶抑制剂、抗肠杆菌科共同抗原抗体、粒细胞集落刺激因子、抗内毒素单克隆抗体、IL-1受体拮抗剂等。针对SAE病理生理机制的支链氨基酸治疗、改善大脑血液循环等实验还处于基础实验阶段。对于脓毒症和脓毒症休克患者，应按照指南来治疗。在治疗中起基石作用的抗生素治疗在获得阳性培养结果后应尽早开始；机械通气和镇静药物应尽早撤离，因为长期机械通气/镇静可增加患者病死率；一项荟萃分析显示，不论是大剂量还是小剂量的激素使用，对脓毒症患者的治疗均未见到益处或害处[27]。
他汀类药物对炎症和凝血发挥多重功效，因此成为近几年治疗谵妄的临床试验焦点。有研究显示晚上服用他汀类药物可降低重症患者在次日谵妄的发生率和C反应蛋白的水平[28]，他汀类药物是否可治疗重症患者谵妄的临床试验正在进行中。另一项队列研究发现服用他汀类药物可以降低SAE的发生率，但停用先前使用的他汀类药物会增加SAE发生的风险[29]。
4 小结与展望
SAE是脓毒症的常见并发症，它的出现与脓毒症患者的病死率增高、远期认知功能、生活质量密切相关。大量动物实验和临床试验对SAE发病机制进行了不同的研究，并取得了一定的进展，但SAE的发病机制尚未完全清楚。诊断性研究应着重于SAE的早期标记物，这可使我们在临床上验证基础实验中对SAE有效的免疫调节剂（促红细胞生成素、小胶质细胞激活的抑制剂、具有抗炎作用的抗生素），以减少SAE的后遗症。
引用: 李项瑞, 阴弯弯, 黄怡, 等. 脓毒症相关性脑病诊断及病理生理机制研究进展 [J] . 国际麻醉学与复苏杂志, 2017, 38(4) : 360-363,373 .
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