胃内pH值控制在治疗上消化道出血中的作用
胃内pH值控制在治疗上消化道出血中的作用
上消化道出血(upper gastrointestinal hemorrhage, UGIH)是临床工作中经常面对的难题。在各种病因中，消化性溃疡仍是UGIH的主要原因。随着抑酸类药物、抗幽门螺杆菌(Hp)治疗以及内镜止血技术的发展，大部分UGIH患者已经不再需要外科手术而得到控制或治愈。有效的胃内pH值控制是预防和治疗UGIH的重要手段。目前的基础研究已经阐明了胃内pH值控制对治疗溃疡出血的作用机制，临床上通过抑制胃酸分泌的方法控制胃内pH值以预防和治疗溃疡导致的出血，并对药物的选择和使用方法进行比较；即使在接受过内镜治疗的UGIH患者中，胃内pH值控制也仍然起着十分重要的作用。
一、胃内pH值影响UGIH的机制
胃酸在溃疡出血过程中发挥重要作用。已有研究提示，胃内血小板聚集－分散、血块形成－纤溶这两大重要的出血相关生理过程都受到局部酸碱度的影响，血小板聚集和血块形成的生理平衡状态的最佳pH值是7.4；当pH值降低至6.8，血块凝集过程明显减弱；pH值低至6.0时，血小板开始分散且纤溶过程开始。另一方面，胃黏膜屏障的完整性也是决定溃疡出血的重要因素，完整连续的胃黏膜屏障能覆盖血凝块而使其免于被酸性物质和胃蛋白酶溶解。大量研究已经明确，胃腔内的胃蛋白酶具有溶解黏膜屏障的作用，导致胃黏膜损伤，此效应的适宜pH值为1.0～5.0，当pH值大于5.0时，该作用由于胃蛋白酶的失活而明显减弱。因此，维持胃内pH值在弱酸性或中性水平能促进溃疡出血点的血凝块形成、抑制纤溶，并维持黏膜屏障完整、促进创面愈合，因而可早期预防出血或在出血停止后减少再出血风险。
使用药物能够较好地将胃内pH值维持在能减少发生UGIH的水平，体内实验已经证实质子泵抑制剂(PPI)和H2受体拮抗剂(H2RA)均能明显提高胃内pH值，但H2RA类药物存在饱和效应等因素而影响抑酸效果，而PPI的抑酸效果相对更好。对于出血性溃疡患者，足量口服或静脉给予PPI均能将胃内pH值维持在6.0以上，并维持24 h以上。基于以上作用机制的研究，目前PPI类药物被广泛应用于临床控制胃内pH值，以预防和治疗UGIH。
二、胃内pH值控制对治疗消化道出血的作用
合理的PPI方案能有效地控制胃内pH值从而减少溃疡出血的发生，并能用于出血患者的初步治疗并减少内镜或手术止血的比率。先前欧美已有循证医学证据证实，经静脉高剂量PPI相对于安慰剂或H2RA药物能显著减少再出血风险，之后，来自亚洲的证据也支持该方案有明确的获益，降低了内镜止血后的再出血率。另外，PPI在欧美及亚洲地区的使用数据均体现出良好的性价比。基于此，目前主要的临床诊疗指南均推荐PPI用于UGIH的预防和治疗。
Hp感染相关的消化性溃疡在我国十分常见，但该类溃疡病患者的出血风险低于无Hp感染者。有趣的是，对于这类患者使用PPI控制胃内pH值相对于无Hp感染者有着更加显著的效果，随机临床试验显示，Hp感染患者接受胃内pH控制药物治疗后，再出血率由8.4%降低至3.7%，而无Hp感染患者则从11.8%降低至9.8%，这其中的原因可能在于Hp感染患者的胃酸本就低于无Hp感染患者，而进一步抑制胃酸分泌能获得更加充分的胃内pH值控制。因此，我国以及亚洲国家多数Hp感染溃疡病患者往往能通过较低剂量的PPI即可有效预防溃疡再次出血。
三、胃内pH值控制的用药方案选择
相对于H2RA，PPI类药物控制胃内pH值效果更好，既往研究已经证实了这一点并显示H2RA的耐受性是导致其长期维持效果不佳的原因。临床诊疗中主要使用PPI抑制胃酸分泌从而升高胃内pH值，基于对循证医学证据的总结，目前大部分的临床指南均推荐高剂量的静脉PPI方案用于溃疡病患者出血的治疗或再次出血的预防。然而，鉴于亚洲人群和欧美人群在种族和合并疾病(如Hp感染)方面的差异，口服或常规剂量的PPI治疗同样可能在亚洲人群中达到减少出血风险的目的，或能够在内镜治疗后减少再次出血的风险。另外，相对于连续高剂量静脉PPI方案，间断性常规剂量静脉方案并未显示显著劣势，因此也可考虑用此方案控制胃内pH值。值得注意的是，由于临床研究本身的各种设计缺陷或受试人群的差异，目前就PPI使用剂量的问题仍未获得共识。因此，临床医师应该结合患者具体情况，如是否初次出血、出血的严重程度、Hp感染情况、接受内镜治疗情况乃至性价比决定用药方案，并做到及时监测和调整，确切的结论仍有待进一步的临床循证医学证据。鉴于UGIH的危险性以及短期大剂量使用PPI并未显示过多的经济负担和药物不良反应，仍建议在UGIH治疗中给予短期连续大剂量PPI方案。
四、控制胃内pH值作为内镜止血的辅助手段
内镜下止血是UGIH的重要治疗方式，能直接对出血部位进行控制和处理，效果十分理想。与此同时，控制胃内的pH值一方面能直接有助于止血，从而减少需要内镜止血的比例，另一方面也能巩固内镜止血后的效果，减少再出血风险。目前各种指南均推荐在诊断性内镜或内镜止血治疗前给予PPI治疗，尤其是在内镜治疗无法进行或需要等待的情况下，更有必要将胃内pH维持在有利于凝血的水平。一项前瞻性研究提示UGIH患者接受PPI治疗相对于安慰剂能缓解出血，并降低需要内镜止血的比例。虽然有Meta分析提示，内镜治疗前给予PPI并未显示出在再出血、内镜治疗失败后挽救性手术以及病死率方面的获益，但在内镜治疗前控制胃内pH值仍然是治疗UGIH的合理选择。
内镜止血后的PPI治疗已被证实有明显的临床效果，包括降低再出血风险、降低输血率和再手术率，并减少住院时间，但对于UGIH患者的病死率似乎并无改善。不过，控制胃内pH值的最佳PPI使用方案、内镜止血治疗后PPI的使用时间长度以及给药途径尚无明确的标准，目前各指南推荐在内镜止血成功后使用高剂量静脉PPI共3 d，此处的高剂量指的是初始静脉推注80 mg PPI，如奥美拉唑，继以静脉8 mg/h维持，共使用72 h。
五、长期胃内pH值控制的意义
无论是未出血的溃疡还是已经药物控制或内镜治疗后的合并UGIH的溃疡，均需要良好的胃内pH值控制，以使黏膜组织充分修复，以减少出血风险或防止再出血。有研究显示，使用PPI对于需要长期服用非甾体消炎药物(NSAIDs)或确诊有Hp感染的溃疡病患者有临床获益。既往有上消化道溃疡出血者在之后1～2年内有33%的再出血率，而10年内的再出血率达到40%～50%，需要长期使用NSAIDs而合并Hp感染的人群再出血风险尤其高，对于这类患者积极给予长期的PPI控制胃内pH值，能在清除Hp的基础上提供一定的保护作用并减少再出血风险。
需要注意的是，尽管PPI能预防及治疗UGIH，但长期使用仍有一些不良后果。比如，有研究显示，使用PPI与艰难梭菌感染、社区获得性肺炎以及钙吸收不良相关，而后者能导致骨质疏松增加骨折风险，这些不良反应大多来自观察性研究，尚无法证实PPI药物是其中的直接因素。但长期胃内pH值升高的确有可能影响营养物质的吸收而导致营养性疾病。因此，临床上仍需要进一步的证据明确长期PPI使用的最佳方案及持续时间，目前应该在有明确治疗指征的情况下才考虑使用长期PPI治疗。
综上所述，胃内pH值控制在UGIH的治疗过程中起到十分重要的作用，无论是否进行内镜治疗或内镜治疗前后，是首选的药物治疗方法，不仅有促进止血的作用，也是治疗溃疡、促进创面愈合所必需。在急性出血、内镜辅助治疗以及长期使用方面均可使患者一定程度获益。PPI是主要的控制胃内pH值的药物。目前对急性UGIH主要推荐短期高剂量静脉方案，但常规剂量方案在不同人群或临床情况下的使用价值仍有待高质量的临床试验结果的评估。
引用: 吴咏冬. 胃内pH值控制在治疗上消化道出血中的作用 [J] . 中华内科杂志,2016,55 (5): 398-399.
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