换个角度看幽门螺杆菌
换个角度看幽门螺杆菌
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, Hp)的历史令人惊叹！20世纪末，人们在偶然出现的时机培养出Hp，实际上随着显微镜的诞生和发展，科学家们一直能观察到该菌，但由于无法体外培养成功，所以一直无法证实Hp的存在。自Hp在"难以生存的酸性胃腔"中被发现后，越来越多的研究表明它与慢性胃炎、胃十二指肠溃疡、胃癌相关，直至被确定为胃癌的Ⅰ类生物学致癌因素，Hp成为胃部疾病的"众矢之的"。但生物地理学的研究发现，Hp是人类迁徙史的见证者，古微生物学家在5 200年前最古老的木乃伊、阿尔卑斯山冰人胃腔内就观察到了Hp的存在。
我们该如何正确看待Hp?
《幽门螺杆菌感染的处理：Maastricht Ⅴ共识》及其更新点解读
一、Hp的"今生"
(一)"众矢之的"的由来
1. Hp的发现史：1875年，德国的解剖学家发现了胃黏膜有螺旋样细菌存在，但体外培养未能成功；1893年，意大利的Giulio Bizzozero也观察到这一现象，但未进一步研究；1899年，波兰的Walery Jaworski从灌胃液中发现了螺旋状细菌，他称之为小皱弧菌，首次提出该菌可能是胃炎的致病菌。20世纪早期，很多研究者发现了胃黏膜表面的螺旋状细菌；1954年，美国的Paler检查了1 180例胃病患者的胃黏膜标本，未发现可靠证据显示这种细菌的存在，给Hp研究当头泼了一瓢冷水；1975年，Steer第1次用电子显微镜观察到了Hp的存在。1982年，Robin Warren和Barry Marshall经过37次培养实验，在一次偶然机会，终于成功从人体胃黏膜培养出Hp，Marshall吞服了含有Hp的培养基，出现了急性胃炎。2005年他们共同获得了诺贝尔医学和生理学奖[1,2]。
2. Hp，胃部疾患的"罪魁祸首" ？世界人口中近一半感染Hp，发展中国家的Hp感染率较高，达到近80%，目前人们已将Hp感染视为胃炎、消化性溃疡及胃癌的病因之一，但Hp感染后仅有10%～20%发生消化性溃疡，1%～2%发生胃癌，小于1%感染Hp患者发生胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤[3,4,5]。
实际上，在印度、泰国、孟加拉国、巴基斯坦等国家，Hp的感染率非常高，但这些国家的胃癌发病率却很低[6]；有研究指出，根除Hp后胃癌依然发生，尤其是弥漫型胃癌、近端癌发生率增高[7]；当年发现Hp的Marshall在喝下含Hp的培养基后只是出现了胃炎，并未发生胃溃疡，14 d后胃炎的症状基本消失(在这过程中他也只是应用了1种抗菌药物治疗，并不足以杀灭Hp)，且症状的客观性、特异性太差。Hp的感染途径至今不清，直接吞服的Hp与自然状态下传染的Hp的定植、致病情况应该不同，被根除的难易程度也不同。1995年Marshall本人也发表论文指出，Hp感染致胃溃疡不能满足科赫法则[8]。
3. Hp，胃外疾患的"罪魁祸首" ？许多研究者对Hp在远离胃的其他器官中的作用也进行了研究，并对其在一些疾病中的作用机制进行了阐述，如特发性血小板减少性紫癜、缺铁性贫血、维生素B12缺乏症。目前越来越多的研究发现，Hp与心血管、神经、头颈部、妇产科、糖尿病、代谢综合征等的相关疾病间存在错综复杂的关系。Hp感染是冠心病的危险因素；细胞毒素相关蛋白A(CagA)阳性的Hp感染是ST段抬高型心肌梗死复发的预测因子；Hp感染与血管性痴呆、阿尔茨海默病有关；Hp可能在慢性阻塞性肺疾病发展中起作用；在头颈部，Hp感染与青光眼、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、复发性阿弗他性口炎、牙周疾病有关，推测Hp的定植与耳、鼻、咽喉疾病有关，但是在慢性扁桃体炎或复发时的炎症组织中并没有检测出Hp；CagA阳性的Hp感染后，可能导致男性的不育，在女性中发现Hp感染与妊娠期糖尿病有关[9]。由此看来，若根除Hp，可能获益颇丰，但确实是这样吗？
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(二)Hp的"默默奉献"
1．胃肠疾患中的"守护者" ：
对于食管疾病，在不同地域、不同人群中均得到相似的结果，Hp感染与反流性食管炎、Barrett食管及食管腺癌发生呈负相关，即Hp感染对这些疾病具有保护作用。自进入20世纪以来，随着卫生水平的提高、抗菌药物的广泛应用，美国和其他发达国家Hp的感染率逐渐下降，胃癌发病率亦下降，然而食管腺癌的发病率却在几十年后开始上升，考虑Hp的过度根除可能与之相关[10,11,12,13]。Hp感染与炎症性肠病的发病亦呈负相关，可能是通过对炎症性肠病发挥免疫调节作用而产生影响。这也许能解释在印度等国家，自身免疫病患病率较发达国家低，可能是Hp的感染起到保护作用。
2．胃肠外疾患的"守护者" ：
在胃肠外疾病的研究中发现，肥胖的发生率与Hp感染的患病率呈明显负相关，根除Hp的人群BMI显著增加。在发达国家，Hp的感染率越低，肥胖率就越高。此外，Hp感染可以降低儿童过敏性疾病的患病风险，包括哮喘、过敏性鼻炎、过敏性皮疹等，幼年时期感染Hp可能抑制湿疹、皮炎等疾病的发生及发展；在成人中也发现，Hp感染与湿疹、尘螨感染风险具有明显的负相关性。尽管众多研究得出Hp感染与过敏性疾病呈负相关的结论，但是这种相关性较弱且不一致[14]。
Hp并没有想象中的那样十恶不赦，如果我们换个角度，将Hp视为"可能会做坏事"的共生菌，我们或许会有更好的见解。
二、Hp的"前世"
(一)人类迁移史中的标记物
1999年，德国人Achtman率先应用多位点序列分型技术对Hp进行分型，发现早在很多年前Hp就已经存在于我们非洲祖先的消化道中了；经过漫长的迁徙和演变，这种细菌跟随人类遍布世界各地。2007年Achtman在Nature上发表了系列研究的成果：根据Hp种群的结构推断，我们的远古祖先生活在非洲，随后发生了一系列的迁徙活动。现在的研究表明，人类的迁徙始于6万～15万年前，Hp和它的人类宿主经历了一系列变化，Hp成为人类迁徙的标记物之一[15,16,17]，见图1。
(二)微生物学家眼里的"共生菌"
《时代》周刊2015年全球最具影响力100人之一、美国总统科学顾问、人类微生物群系研究的先驱之一，Martin J. Blaser在1996年提出Hp可能在很久之前就存在于人类机体中，这预示着Hp的定植可能存在一定益处[18]。2011年他在"抗菌药物过度应用：停止杀死有益菌" [19]一文中指出：近20多年，当人们发现了Hp与胃溃疡以及胃癌的关联后，对它的歼灭行动就开始兴起，Hp也渐渐从许多人的消化道中消失；而这20多年却正是许多自身免疫病飙升的时期。
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携带Hp的人那么多，为什么只有20%携带者会患病，那剩下80%的人呢？如果我们将Hp视为正常菌群的一部分，我们或许不会再纠结是否需要对无症状的患者进行根除，若这样，在中国几乎要全民服用多种抗菌药物，甚至是多疗程。毕竟，我们可以看到用多种抗菌药物根除Hp直接面临的一些严重问题。此外，根除Hp的过程也同样存在一些不良反应，研究发现50%以上患者在根除中会出现各种不适，甚至是严重并发症，20%患者根除失败，根除Hp后会造成肠道菌群的比例失调，从而带来长期的健康影响。一项研究显示，儿童感染Hp后，腹泻发病率比无感染儿童低，提示Hp可能有益于肠道菌群的平衡等。过度使用抗菌药物会增加耐药菌产生的风险，在根除Hp的同时，可能也消灭了其他一些细菌，打破了菌群的平衡，潜在的风险尚不清楚。Blaser[20]认为：身体内菌落组成的改变是造成一些人类疾病的原因，Hp可能是一个"指示生物" ，它发出提醒，告诉人们肠道菌群发生了改变。
(三)Hp，肠道菌群的一员？
2016年12月发表在The New England Journal of Medicine的综述指出：肠道菌群在免疫成熟与稳态、宿主细胞增殖、血管生成、神经信号、病原体载量、肠道内分泌功能、骨密度、能量来源等生理功能中发挥调节功能，参与神经、精神、呼吸、心血管、胃肠道、肝脏等疾病以及自身免疫病、代谢性疾病、肿瘤等众多疾病，并提出了肠道菌群失衡致病机制的"共同点"假说，自此肠道菌群在人类医学史中掀开了一页新篇章[21]。根据这一假说，可以解释为什么大多数Hp感染者不生病。显然，这背后存在着众多变量——年龄、生活环境、饮食、运动强度都可能起着作用。当众多外源性或内源性因素，或这些因素的组合，导致人体出现菌群失调后，这种细菌间相互牵制的平衡就被打破了，Hp开始大量繁殖，从而表现出炎症效应；有些Hp菌种的毒性特别强，而宿主的身体条件又恰好容易被感染。
三、展望
在我国，Hp耐药率越来越高，地区间胃癌发生率差异很大、病因复杂且不尽相同，Hp根除后再感染率高，因此对自然人群中Hp感染是否需要进行干预，一定要综合权衡利弊[22,23]。从上述研究中我们不难看出，并不是所有人的Hp都必须根除，有时候角度决定了视野、角度决定了高度、角度决定了方向，Hp可能是胃肠众多共生菌之一，进一步去研究它与人体存在的错综复杂的共生关系，会有更加深入的认识和不同的观点。越来越多的研究显示，Hp并不是一无是处，它的存在在某些方面可能对人体是有益的。从这个角度来看，对待Hp从一味根除转为预防，保持正常的消化道菌群、用健康的饮食和生活方式防止胃黏膜受损、慎重考虑根除Hp感染的适应证，也许是更理想、更和谐、可持续的方式。
引用: 张澍田, 程芮. 换个角度看幽门螺杆菌 [J] . 中华内科杂志,2017,56 (5): 331-334.
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