幽门螺杆菌领域近十年临床研究进展和热点问题
幽门螺杆菌领域近十年临床研究进展和热点问题
幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H. pylori）感染及其相关疾病（胃癌、消化性溃疡、消化不良症状、慢性萎缩性胃炎/肠上皮化生等）是全球重要的卫生健康问题，尤其在我国H. pylori高感染率地区，影响人群广泛，消耗大量医疗资源，严重威胁国民健康［1, 2］。过去十年间，国内外在H. pylori领域取得了一系列研究进展，聚焦在多个研究热点。
一、近十年的研究进展
（一）经验性根除治疗
铋剂四联方案仍然是国内外H. pylori感染根除治疗的主要推荐方案，世界各国和地区由于H. pylori菌株耐药率的不同、药物可获得性的差异等因素，抗生素的选择侧重存在区别［2, 3］。相关研究显示，了解大环内酯类、喹诺酮类以及硝基咪唑类抗生素的既往用药史，有利于更合理地选择根除治疗药物［4］。全剂量甲硝唑通过增加用药频率和剂量，能够有效地提高甲硝唑的实际根除疗效［5］。根据我国相关法规，呋喃唑酮仅能用于难以根除的H. pylori感染患者治疗中［3］。
曾经广受关注的非铋剂四联方案，包括序贯方案、伴同方案和杂合方案，由于我国大部分地区克拉霉素和甲硝唑的双耐药率较高（超过15%），未显示出满意的根除疗效；而且该方案不符合目前减少抗生素不合理使用的用药理念，因此未被我国最新的H. pylori感染根除治疗指南所推荐［3，6］。
双联方案近期备受瞩目，其利用药代动力学、药效学以及药物基因组学等原理，将阿莫西林的杀菌效果进行了充分的优化，获得了不劣于铋剂四联方案的根除疗效和依从性，以及更佳的安全性，同时有效地减少了高耐药抗生素的使用，因此被我国最新的H. pylori感染根除治疗指南所推荐使用［3，7, 8］。
新的可用于H. pylori感染根除治疗的药物不断出现，比如头孢呋辛用于替代阿莫西林在青霉素过敏患者中的使用［9］；经典四环素难以获得情况下可以考虑使用半合成四环素米诺环素进行替代治疗［10, 11］；钾离子通道酸阻滞剂能够获得比常规质子泵抑制剂更强、更快和更稳定的胃酸抑制效果，可以通过增加抗生素的生物利用度、提高H. pylori菌株对抗生素的敏感性等机制，进一步提高根除疗效［12, 13］。
（二）个体化根除治疗
日益严峻的耐药形势使我们更加清楚地意识到个体化诊治是H. pylori感染根除治疗的未来发展趋势［14］。个体化根除治疗具有更高和持久的根除疗效、更佳的安全性以及更短的根除疗程，可以有效地减少抗生素不合理使用，最终有利于更好的防治H. pylori感染相关疾病。随着分子生物学基因检测技术的不断进步和普及，以及对H. pylori感染根除治疗相关抗生素耐药机制认识的日益深化，目前已涌现出应用多种类型PCR技术检测抗生素耐药基因突变的个体化检测方法和试剂盒，比如克拉霉素和左氧氟沙星，为临床提供了简便快速的个体化诊断新技术。已有的研究结果显示，通过胃黏膜样本，基于PCR技术的基因耐药与依赖细菌培养和抗生素敏感性实验的表型耐药之间具有较好的一致性，这将使得个体化根除治疗在临床上真正广泛应用成为可能［15］。另外，在细胞色素P450同工酶，如2C19和3A4等，对质子泵抑制剂代谢和药效的影响方面，也有了更深入的研究和了解，这对于临床合理使用胃酸抑制药物提供了参考和依据［2, 3］。
（三）H. pylori基础研究方面
近些年，一系列基于细胞、动物和人体的研究进一步揭示了H. pylori感染导致胃癌、诱发其他消化道肿瘤、影响肠道菌群等新发现和新机制，比如H. pylori感染通过调节肠道免疫、破坏黏膜屏障、改变肠道菌群、诱导炎症反应来促进结直肠癌的发生［16］。H. pylori感染增加了存在同源重组基因（如APC、ATM、BRCA1、BRCA2、CDH1、MLH1、MSH2、MSH6和PALB2基因）突变患者的胃癌风险，建议在这类患者中检测并根除H. pylori感染［17］。H. pylori菌株自身发生基因变异，会导致致癌能力明显增加，如丝氨酸蛋白酶HtrA碱基发生替换（第171位氨基酸从丝氨酸变成亮氨酸）会导致更严重的胃上皮损伤，此时H. pylori菌株更容易钻到胃上皮深部，注入毒素和促炎能力更强，更容易促进宿主胃上皮细胞的DNA双链断裂［18］。进一步明确了H. pylori感染及其根除治疗对消化道不同部位及其相关疾病患者的菌群具有不同的影响和改变［19, 20］。
（四）流行病学研究方面
越来越多的流行病学研究结果进一步证实了H. pylori感染与胃癌发生和发展的关系，为根除H. pylori感染防治胃癌提供了更加有力的科学依据［21］。随着我国H. pylori感染整体根除治疗的不断推进，以及医疗卫生和饮食生活条件的改善等原因，目前我国H. pylori现症感染率和再感染率正在逐渐下降，这对于整体防治H. pylori感染相关疾病非常有利。根据最新的荟萃分析结果，我国目前H. pylori现症感染率平均为44.2%，较之前呈现下降趋势［22］。在再感染率方面，我国目前年再感染率为1.5%~2.5%，也较之前明显下降［23, 24］。
（五）我国学术影响力明显提高
随着我国专家学者的不懈努力，越来越多来自国内的高质量研究在国内外权威期刊发表，越来越多中国专家学者参与到国外学术团体组织以及国际指南/专家共识意见的制定之中，发出中国的声音，展现国人的风采［2］。我国最新的2022年幽门螺杆菌感染根除治疗指南和专家共识建议在科学性、全面性、实用性、方法学等各个方面都得到了明显提升，继承与发展相结合，既与国际前沿紧密结合，也保持了中国特色［3，21］。我国学者提出的以家庭为单位综合防治H. pylori感染得到了国内外同行的重视和推荐［25］。这些均彰显了我国在H. pylori感染领域的学术影响力不断提升，中国在全世界H. pylori感染及其相关疾病防治方面发挥了重要的作用。
（六）公众关注度和防治规范性不断提高
近年来，随着大众健康观念的提升，以防代治健康策略的深入人心，以及各种类型科普宣传的广泛开展，人们对H. pylori感染防治意识明显提高，这对于整体减少H. pylori感染的传播和相关疾病的防治是非常有利的。另外，在各级医师的不懈努力下，在各种形式继续教育的推广下，基层医师H. pylori感染规范化诊治的水平也得到了进一步提高，我国整体H. pylori感染相关疾病的防治能力有了明显改善［26］。
二、热点问题
在经验性根除治疗方面，克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑等抗生素的耐药率不断升高，以及四环素、呋喃唑酮等药物临床难以获得，导致目前我国H. pylori感染的根除治疗形势仍然严峻。铋剂四联方案的根除疗效逐渐下降，如何开发新药物、新组合、新方案等，是H. pylori感染领域研究的重要方向和热点问题。
在个体化根除治疗方面，虽然个体化理念已被大家所认可，但目前可以进行基因突变检测的药物种类还比较少，难以满足临床的实际需要；检测所需的设备、条件和试剂盒还未普及应用；检测样本主要还是依赖内镜下胃黏膜活检，亟需研发更简便的取材方法，比如粪便样本［27］。上述因素大大限制了个体化诊治在临床上的广泛应用，需要进一步推进和研究［28］。
在胃癌防治新靶点和新机制等方面，尽管近十年来有了更加深入和全面的认识，但是依然不够透彻和系统，尤其是转化为临床可以实际应用的诊断技术和治疗药物方面，进展并不太多，需要加大力度深入开发，实实在在造福患者。
目前，我国还缺乏基于广大人群的H. pylori感染根除治疗病例注册系统和耐药地图系统，因而缺乏有效的反馈指导信息进行实时监控根除疗效和耐药形势。希望不久的未来借助相关学术团体和已有的疾病防控体系建立宏观的信息检测和反馈系统，这对于从整体上加强H. pylori感染的防治具有重要意义。
除了进行根除治疗和日常防护来减少H. pylori感染者的数量，疫苗也是感染性疾病防治的重要手段。目前抗H. pylori疫苗尚未能在人群中广泛应用，期待在该方面能够尽早获得突破性进展，为H. pylori感染的有效防治提供更加有力的新方法［29］。
总之，过去的十年，在H. pylori感染领域取得了一系列可喜而瞩目的研究进展，尚有诸多重要的热点问题有待于深入研究和阐明。
引用：宋志强, 周丽雅. 幽门螺杆菌领域近十年临床研究进展和热点问题[J]. 中华内科杂志, 2024, 63(1): 1-4.